在20世纪50年代初的“绿色革命”，通过矮杆水稻的广泛种植解决了发展中国家的粮食问题。目前，慢性乙型肝炎病*（HBV）感染已成为一个重大的公共卫生问题。根据世界卫生组织的公告，大约有2.57亿人感染了乙型肝炎。最近的研究表明，在乙肝患者和转基因小鼠中，乙型肝炎病*表面抗原基因（HBsAg）的表达水平与肝细胞癌或纤维化的发生有关。因此，HBsAg逐渐成为乙型肝炎治疗的一个新靶点。
年，南京大学院张辰宇教授在CellResearch杂志发表论文，发现植物miRNA可以通过食用进入体内，并调控哺乳动物的基因表达。后续的多项研究表明，植物miRNA可以通过食用靶向流感病*，预防流感；甚至可以抑制乳腺癌进展。
年6月21日，张辰宇团队更进一步，在生菜中产生针对HBsAg基因的干扰RNA序列，再通过食用生菜，就可以特异地结合并抑制基因工程小鼠中HBsAg基因的表达。与人工合成siRNA相比，这种植物来源的干扰RNA用量更低。
该研究成果以Plant-derivedRNAitherapeutics:AstrategicinhibitorofHBsAg为题，发表于最新一期的Biomaterials杂志（IF=10.）。
更重要的是，连续服用这种植物汤剂15个月，有效减轻了转基因小鼠的肝损伤且没有产生可观察到的不良反应。
在此项研究中，研究人员设计了两条针对HBsAg的干扰RNA序列siR71和siR，并验证了序列对转基因小鼠原代肝脏细胞中HBsAg的表达具有抑制作用。
随后利用植物中保守且高表达的微小核糖核酸骨架基因，在可食用生菜中高效表达出目的干扰RNA序列（amiR71和amiR）。在药物代谢动力学分析中发现，amiRNAs可以通过胃肠屏障进入血液和肝脏并且比合成的序列具有更好的稳定性，在较少的积累量下可以有效抑制HBsAg的表达。添加miRNA抑制剂，可以有效阻止amiRNA的抑制作用并通过5’-RACE实验确定了amiRNA在HBsAg基因上的结合位点。
持续喂食转基因小鼠含有amiRNAs的汤汁可以显著改善小鼠血清学和免疫学指标，缓解了转基因小鼠的肝损伤且没有诱导任何可观察到的不良反应（下图）。
图1.持续喂食转基因小鼠amiRNA汤汁缓解了HBsAg基因表达引起的肝脏损伤
这项研究巧妙利用植物内源性微小核糖核酸(microRNA)生物合成机制产生末端甲基化的干扰RNA序列，提高了目标干扰RNA的稳定性，降低了生产成本。因此，这项工作不仅为发展中国家的慢性乙型肝炎患者提供了一种经济适用的治疗策略，同时也降低了所需RNAi药物的服用剂量，最大限度地减少了RNAi治疗中潜在的脱靶副作用并允许患者在较长的时间内甚至与其他抗病*药物共同用药。
对于处于免疫耐受期或对常规抗病*治疗有抗性的患者，这种基于RNAi的治疗也可能通过每日食用这种含有HBsAg干扰RNA的植物汤汁降低肝损伤风险。
从长远来看，由于工程植物生产干扰序列的有效性、无*性且经济可行的优势，这种方法也可以拓展到丙型肝炎或其他传染疾病的治疗。可以预测，植物来源的干扰RNA将在RNAi基因治疗中带来一场新的“绿色革命”。
回顾过去，第一场绿色革命给我们带来了更丰富的食物供给。与此同时，我们也应该了解，日常饮食也在改变我们人类自身，人体从食物中获取的小RNA可能正在发挥着重要作用。
该项目的并列第一作者是来自南京大学的张硕、桑晓琳及侯冬霞博士。通讯作者为洪治博士（国家优秀青年基金获得者）和张辰宇博士（国家杰出青年基金获得者、长江特聘教授）。
另外包括湖南大学化学/生物传感与化学计量学国家重点实验室生物学院分子医学部，中国肿瘤防治研究中心，医院肝癌转化医学研究中心（中南大学湘医院），北京生命科学研究所国家蛋白质科学中心北京蛋白质组研究中心，南医院等机构的多名研究人员也参与了本项工作。
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