世界肝炎日的十年历程
同时，今年也是世界肝炎联盟启动为期3年的“寻找失踪的数百万”主题活动[1]的最后一年。在世界范围内，有3.25亿人饱受病*性肝炎的折磨，而有超过2.9亿人并不知道自己被感染[2]。如果能及时得到诊断和治疗，那么这数百万人将会免除痛苦。
提高认识，发现“失踪的数百万”
为了提高全球病*性肝炎的诊断率，世界肝炎联盟做了一份全球调查报告[1]，并揭示了数百万人不知道自己患有病*性肝炎的原因。调查报告显示，目前诊断和治疗病*性肝炎主要存在5个障碍，分别是公众缺乏对疾病的了解；医护人员缺乏病*性肝炎知识；检测可及性较低；容易遭受歧视；检测和治疗需要自费。更让人震惊的是，由于缺乏对疾病的认知，这些人就这样继续生活着，并不清楚病*性肝炎会给自己带来怎样的危害。病*性肝炎是全球主要的死亡原因之一，每年死亡万人。其中乙型肝炎导致了世界上大多数的肝癌病例[2]。而在我国肝硬化患者中，由乙型肝炎病*（HBV）所致者占到了77%[3]。中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）研究显示，中国原发性肝癌的病因占比最大的依然是HBV感染，占92.05%[4]。可以说HBV感染是导致肝硬化、肝细胞癌（HCC）的罪魁祸首之一，因此定期筛查也就变得尤为重要。尽早治疗，降低风险
当然，如果一旦检测出自己患有乙型肝炎也不要害怕，就像世界肝炎联盟主席MichaelNinburg说的那样，患有乙型肝炎并不是被宣判死刑，如果患者能及时地进行检查和治疗，就可以进一步降低肝硬化、HCC的发病和死亡风险。那么确诊的患者什么时候启动抗病*治疗呢？具体而言，哪些患者要进行抗病*治疗呢？这些在我国最新《中国慢性乙型肝炎防治指南（年版）》[3]中都给出了答案。与年版指南[5]相比，最新版中国指南最大的变化之一便是放宽了抗病*治疗适应证。接下来，我们一起看看哪些患者需要抗病*治疗。非肝硬化患者的治疗指证
年版指南要求HBVDNA必须达到一定水平（HBeAg阳性患者，HBVDNA≥20,IU/mL；HBeAg阴性患者，HBVDNA≥2,IU/mL）并且ALT持续≥2倍正常上限（ULN）才治疗，最新指南则建议只要HBVDNA阳性、ALT持续≥1倍的ULN（排除其他原因）就需启动治疗。韩国国民健康保险服务健康检查队列研究[6]显示，ALT轻度升高可导致肝脏相关死亡风险升高。研究纳入了例肝脏无其他并发症的慢性乙型肝炎（CHB）患者，在中位随访9年发现，相比于ALT20U/L的患者，ALT水平轻度升高（40–79U/L）患者的肝脏相关死亡风险明显升高。也就是说，HBV阳性、ALT水平升高的患者不良结局发生率高，需接受治疗以期提高长期临床获益。肝脏相关死亡风险
那么ALT轻度升高（即1-2倍正常上限）的患者接受抗病*治疗的获益如何呢？在年美国肝病协会（AASLD）年会上的一项研究[7]显示，核苷（酸）类似物（NA）可有效减缓ALT轻度升高患者的纤维化进展。这是一项随机、多中心、双盲的临床对照试验，试验纳入了名ALT轻度升高（1-2倍正常上限）、HBVDNA≥2,IU/mL的无肝硬化CHB患者，随机分配接受富马酸替诺福韦酯（TDF）或安慰剂治疗3年。研究[7]发现，使用TDF可在患者中取得较高的病*学抑制率与ALT复常率，第三年时分别为85%、72%。更重要的是，TDF比安慰剂在预防肝纤维化进展方面有显著优势，相比安慰剂，TDF组的肝纤维化进展相对风险为0.56（95%CI,0.35-0.88），降低了44%。这项研究说明，ALT轻度升高的患者接受抗病*治疗可取得显著临床获益。如果说ALT异常的非肝硬化患者需要接受治疗提高获益，那么ALT正常的非肝硬化患者是不是就都不需要接受抗病*治疗了呢？事实上，部分ALT正常的非肝硬化患者也建议接受抗病*治疗。年版指南指出，血清HBVDNA阳性、ALT正常，有下列情况之一者建议抗病*治疗：①肝组织学检查提示显著炎症和（或）纤维化（G≥2和[或]S≥2）；②有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄30岁；③ALT持续正常、年龄30岁者，肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；④HBV相关肝外表现（如HBV相关肾小球肾炎等）。有研究表明[8-13]，ALT正常的CHB患者中有高比例存在显著组织学病变甚至肝硬化，因此部分ALT正常的非肝硬化患者也需要接受治疗，以增加长期临床获益。说完了非肝硬化患者，我们再来看看肝硬化CHB患者又有哪些治疗指征呢？代偿/失代偿期肝硬化患者的治疗指证
与年版指南建议HBVDNA阳性、存在肝硬化客观依据的患者积极抗病*治疗不同，年新版指南对肝硬化患者的治疗指征则进一步细分：其中代偿期乙型肝炎肝硬化患者的治疗指征与之前一致，只要HBVDNA阳性就要治疗；而失代偿期乙型肝炎肝硬化患者只要HBsAg阳性就要治疗。
年的一项国际多中心、双盲随机、安慰剂对照试验研究[14]，纳入了例经组织学确认为肝硬化/晚期纤维化（基线Ishak纤维化评分≥4）的CHB患者，以2：1的比例随机分配，接受拉米夫定（LAM）或安慰剂治疗，观察对患者疾病进展的影响。
结果显示，LAM组和安慰剂组中HCC的发生率分别为3.9％和7.4％（HR，0.49；95%CI,0.25–0.99；P=0.）。相比使用安慰剂，LAM治疗可以将该类患者的HCC发病风险降低51%。这也提示了，抗病*治疗能降低伴肝纤维化/肝硬化的患者的疾病进展风险，为其带来显著临床获益。
之后更有研究[15]证明，长期抗病*治疗有助于实现肝纤维化/肝硬化逆转。抗病*治疗方案的选择上，版新指南推荐失代偿期乙型肝炎肝硬化患者使用恩替卡韦（ETV）或TDF进行长期治疗，同时禁用干扰素。因为富马酸丙酚替诺福韦（TAF）在失代偿期肝硬化患者中的数据有限，目前指南仅推荐必要时可使用TAF。
HBsAg阳性即需治疗的慢性HBV感染者
当然，对于特殊人群，指南也给了相应建议，HBV相关肝衰竭患者、HBV相关HCC患者、因HBV相关感染进行肝移植患者、应用免疫抑制剂的患者、合并感染HCV正在使用直接抗病*药物（DAA）的患者等五类特殊人群HBsAg阳性即可开始治疗。因此，以上特殊人群更应该积极筛查，及时接受治疗，以期实现更多临床获益。另外，在治疗药物的选择上，指南也指出，ETV、TDF、TAF可作为慢乙肝患者的一线治疗药物。总之，对于乙型肝炎来说，提高认识、早发现、早治疗才是有效找到这数百万人的重要手段，正如今年世界肝炎联盟海报中呼吁的那样，每十个感染者中有九人不知道，去筛检吧！我们也希望全世界的人们一起行动起来，找到这消失的数百万患者，共建没有肝炎的未来。参考文献（上下滑动查看）：
[1]WorldHepatitisAlliance:Barrierstodiagnosisresearch.
[2]WorldHealthOrganization,GlobalHepatitisReport.
[3]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].肝脏,,24(12):-.
[4]Shu-kuiqin,etal.CSCO.Oralpresentation.
[5]王贵强,王福生.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].中国肝脏病杂志,,7(3):1-18.
[6]ShimJJ,KimJW,OhCH,etal.Serumalanineaminotransferaselevelandliver‐relatedmortalityinpatientswithchronichepatitisB:Alargenationalcohortstudy[J].LiverInternational,,38(10):-.
[7]HsuYC,etal.TenofovirforpreventingprogressionofchronichepatitisBinpatientswithminimallyraisedaminotransferase:finalresultsofamulti-centerdouble-blindplacebo-cintrolledtrial.AASLD.PosterLP3.
[8]农村立,龙腾河,郭堑.ALT正常的慢性乙型肝炎肝组织学特点与临床分析[J].山东医药,,52(07):51-53.
[9]GongX,YangJ,TangJ,etal.AmechanisticassessmentofthediscordancebetweennormalserumalanineaminotransferaselevelsandalteredliverhistologyinchronichepatitisB[J].PloSone,,10(7):e0532.
[10]WangH,RuGQ,YanR,etal.HistologicdiseaseinChinesechronichepatitisBpatientswithlowviralloadsandpersistentlynormalalanineaminotransferaselevels[J].JournalofClinicalGastroenterology,,50(9):-.
[11]周璇,李维正,马文婷.ALT正常慢性HBV感染者肝组织病理与年龄、ALT和HBVDNA水平相关性研究[J].肝脏,,24(10):-.
[12]GuiHL,WangH,YangYH,etal.SignificanthistopathologyinChinesechronichepatitisBpatientswithpersistentlyhigh-normalalanineaminotransferase[J].JViralHepat,,17Suppl1:44-50.
[13]GobelT,ErhardtA,HerwigM,etal.HighprevalenceofsignificantliverfibrosisandcirrhosisinchronichepatitisBpatientswithnormalALTincentralEurope[J].JMedVirol,,83(6):-.
[14]LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(15):-.
[15]MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy[J].TheLancet,,():-.
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*本材料仅针对中国医疗卫生专业人士
（来源：吉智医）
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