吴玉团，孔令泉，厉红元，任国胜，吴凯南
重庆医院
化疗在乳腺癌综合治疗中有重要地位，目前化疗引起的不良反应已受到临床医生广泛
目前，全身化疗在乳腺癌综合治疗中有重要地位，化疗能很大程度缓解病情、延长生命、提高患者的生存质量。化疗引起的不良反应也已受到临床医生广泛
1 乳腺癌患者化疗期间化疗性脂肪肝的防治
1.1 乳腺癌化疗性脂肪肝的相关定义
脂肪肝是临床肿瘤患者化疗期间和化疗后的一种较为常见并发症，是由多种疾病和病因引起肝内脂肪合成增加而氧化减少导致肝内脂肪蓄积过多的一种病理状态。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，其病理学改变与酒精性肝病相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌，某些化疗药物是脂肪肝发病风险因素之一。值得注意的是，目前的治疗指南中强调药物性（如他莫昔芬、甲氨蝶呤等）脂肪肝并不属于NAFLD的范畴。脂肪肝被认为是代谢综合征的一种表现，与肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常密切相关，可发展为肝硬化。重度脂肪肝患者中可见肝纤维化，1.5%～8.0%为肝硬化，脂肪肝已是隐源性肝硬化公认的常见原因。脂肪性肝病还会影响化疗药的代谢。
化疗性脂肪肝（CRFLD）是指患者因接受化疗所导致的肝细胞脂肪变性，最终形成脂肪肝。肝是药物代谢的重要场所，多数化疗药物均可对肝造成损伤，引发脂肪肝，并随时间进展而加重。有研究分析例乳腺癌患者化疗前后肝超声表现及实验室血生化指标的变化（化疗前肝超声表现和（或）实验室指标异常者除外），结果发现化疗后例乳腺癌患者29.2%经超声诊断为脂肪肝，例乳腺癌患者实验室肝功能及血脂指标均有不同程度升高（P0.05），显示乳腺癌患者化疗后可能导致肝脂肪变，部分发展为脂肪肝。
1.2 病因
1.2.1 高能量饮食和运动量过少
化疗期间很多患者及其家属存在错误认识，大量进食，加之活动量减少，摄入量明显大于消耗量，能量以脂蛋白颗粒形式蓄积在肝细胞内，是化疗性脂肪肝形成的原因之一。
1.2.2 化疗药物的肝*性反应使肝细胞受损
多柔比星、氟尿嘧啶、紫杉醇等乳腺癌常用化疗药对肿瘤细胞杀伤的同时，可在肝内蓄积，并对正常肝细胞内质网结构及某些酶发生不同程度的破坏，从而干扰脂肪酸的氧化过程。环磷酰胺、多柔比星和紫杉醇等可直接造成肝细胞坏死，激活细胞色素P酶，其代谢反应产生亲电子基或自由基致肝细胞坏死，也可作为氧化剂或产生脂质过氧化物引起慢性肝损伤致脂肪代谢障碍，最终引起脂肪肝。
1.2.3 胰岛素抵抗和高胰岛素血症
环磷酰胺、多柔比星及紫杉类等乳腺癌化疗药杀伤肿瘤细胞的同时可损害胰腺β细胞，抑制胰岛素的合成及分泌，导致胰岛素抵抗及高胰岛素血症，使肝细胞内脂肪堆积，导致脂肪肝。
1.2.4 雌激素水平明显降低
化疗可抑制下丘脑-垂体-性腺轴，诱发闭经，降低雌激素水平，抑制雌激素对脂蛋白分解的作用，导致脂肪在肝细胞内的大量堆积而诱发脂肪肝。
1.2.5 肠源性内*素血症
一项临床研究显示78%的NAFLD患者存在小肠细菌过度生长，使肠黏膜通透性增加、细菌移位，大量*素入血，产生肠源性内*素血症，导致NAFLD的发病。已有相关研究表明肠黏膜屏障的损害及肠道微生态的失衡与NAFLD的发生相关。恶心、呕吐、胃肠黏膜受损是乳腺癌化疗的常见副反应，且化疗患者免疫力降低，易致其胃肠黏膜受损、肠道菌群失调，使细菌移位，大量*素入血，形成肠源性内*素血症，促CRFLD发生。
1.3 诊断及依据
乳腺癌并发脂肪肝早期无明显临床表现，仅少数患者有轻度生化指标异常，疾病进展时往往已出现肝功能的重度异常及肝纤维化，甚至肝硬变。超声和（或）CT检查对乳腺癌化疗性脂肪肝具有较高的诊断价值，是脂肪肝最直接可靠的诊断依据。CRFLD的临床诊断依据：患者具有应用化疗药物的病史，有相关影像学（超声或CT）的检查结果，并除外酗酒史及基础肝病史。
1.4 防治
乳腺癌化疗性脂肪肝的防治应采取综合治疗措施，包括停用引起脂肪肝的药物或可疑药物，改变生活方式、运动疗法、饮食控制、防治肠道菌群失调、胰岛素增敏剂及保肝药物的应用。在一般治疗措施无效的情况下应及早采用药物治疗以促进肝内脂肪及炎症的消退，并阻止其向肝纤维化发展。乳腺癌化疗性脂肪肝应长期甚至终身治疗，即对患者随访时不仅要留意肿瘤是否复发、转移，还要注意患者肝功及肝脏影像学改变，及时采取治疗。早期应用保肝药物在化疗性脂肪肝的防治中发挥着重要的作用，如治疗适当将会取得较好疗效。目前，临床上可选用1～2种不同机理的保肝药物治疗，虽保肝药不能减少肝内脂肪含量，但它可通过修复生物膜、拮抗氧应激、脂质过氧化损伤、抗炎和抗纤维化等机制，阻止肝纤维化和肝硬化发生。应根据不同病因选择相应的保肝治疗药物，调整药物应用剂量及药物配伍，但所有药物治疗均需配合改变生活方式、运动疗法及饮食控制等措施才能达到理想的疗效。
2 乳腺癌化疗相关HBV再激活的防治
2.1 乳腺癌化疗相关HBV再激活概述
通常乳腺癌的主要化疗药物，如表柔比星、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、多西他赛等，大多有不同程度的肝*性，易引起肝功能损害，尤其是合并HBV感染的患者。HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。我国是HBV中、高流行区，现有的慢性HBV感染者约万人，乳腺癌患者合并HBV感染现象较为普遍。本组收集年1月至年3月于重庆医院内分泌乳腺外科住院治疗的例首次确诊的乳腺癌患者及同期例乳腺良性疾病病例资料，将其中具有入院确诊时HBV血清学标志物及肝功能检测结果的例乳腺癌患者及例乳腺良性疾病患者纳入研究，发现例乳腺癌患者中，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性率为8.2%，乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性率为66.4%，乙型肝炎表面抗体（HBsAb）阳性率为57.2%。乳腺癌患者中HBcAb阳性率显著高于乳腺良性疾病患者（P0.05），进一步年龄分层分析显示≤29岁组、40～49岁组及在≤40岁组均存在统计学差异，提示HBV既往感染或潜伏感染可能是乳腺癌风险因素，同时也可能是我国女性乳腺癌发病年龄小及发病高峰较欧美地区提前的原因之一。HBV阳性者，无论肝功能正常与否，其肝脏均存在不同程度的病理损害。接受化疗后，不仅可损害肝功能，还可使HBV-DNA复制增加，引起HBV再激活，使肝损害加重，甚至出现肝衰竭、危及患者生命，无法及时化疗或化疗中断，导致乳腺癌的复发转移，危及患者生命。
通常HBV再激活是指HBV携带者（HBsAg阳性）或HBV感染恢复期（HBsAg阴性、HBcAb阳性）患者接受细胞*化疗或免疫抑制剂治疗，血清HBV复制增加，甚至出现肝损伤。HBV再激活已成为临床上常见的问题，然而，目前国内外有关乳腺癌化疗相关HBV再激活的研究较少，应引起临床的重视。HBV再激活的机制尚不清楚，多认为是化疗药物导致的HBV与机体之间的免疫平衡紊乱。若机体感染HBV，cccDNA将持续存在于肝组织内，即使处于HBV感染恢复期（HBsAg阴性、HBcAb阳性），仍有少量cccDNA永久存在于肝组织和外周血单核细胞内。HBV再激活可分为2个阶段：第一阶段化疗药物的应用致免疫系统被抑制，特别是抑制了T细胞功能，导致病*复制增强，感染HBV肝细胞数目增加，表现为血清中检测到HBV-DNA或其水平升高、血清HBeAg释放，第二阶段是停用化疗药物后，随着T细胞介导的免疫功能恢复，免疫细胞攻击受病*感染的肝细胞，导致肝细胞的快速损伤，临床表现为肝炎，甚至肝功能衰竭。
化疗致机体免疫功能下降后容易使HBV再激活，而HBV感染肝细胞后又会进一步降低患者免疫功能，形成恶性循环，导致化疗延迟或中止。有报道在并存HBV感染的乳腺癌患者中，未发生HBV再激活的患者中只有33%的患者提前终止化疗或中断造成延迟治疗，然而在HBV再激活的患者中高达71%的患者提前终止化疗或中断造成延迟治疗。这种延迟治疗可能会错过最佳剂量强度的化疗时机，从而影响患者的预后。有研究显示，乳腺癌化疗患者HBV再激活的死亡率约为3.8%。由于HBV再激活造成肝功能失代偿的肿瘤患者的生存时间比没有HBV再激活者平均少2年。
2.2 乳腺癌化疗相关HBV再激活的临床表现
Ide等报道，一位68岁老年女性乳腺癌患者，血清HBsAg、HBeAg及HBV-DNA均为阴性，但于术后行CAF方案化疗第6个疗程期间，检测均转为阳性，最终该患者因HBV再激活导致的暴发性肝衰竭死亡。乳腺癌化疗相关HBV再激活的临床表现不尽相同，轻者表现为乏力、纳差等非特异性肝炎症状；重者表现为*疸、腹胀、甚至凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病等暴发性肝衰竭症状，致患者化疗延迟或提前终止甚至死亡。HBV再激活主要见于以下4种人群：①HBsAg携带者，即HBeAg阴性，HBV-DNA不可测；②隐匿性乙型肝炎，即乙型肝炎血清免疫标志物阴性，血清或肝组织HBV-DNA阳性；③血清HBsAg阴性，但抗HBc阳性者；④慢性HBV携带者，即处于免疫耐受期，HBV-DNA活跃复制，而ALT一直正常、肝组织没有炎症反应的HBV感染者。目前对HBV再激活的标准尚未完全统一。多数学者采用的定义是：HBsAg阳性患者血清HBV-DNA由基线转为阳性或血清HBV-DNA较基线水平升高10倍，HBsAg阴性、HBcAb阳性患者血清HBsAg或HBV-DNA由阴性转为阳性。
2.3 乳腺癌患者化疗相关HBV再激活的防治
Yun等在HBsAg阳性乳腺癌患者接受蒽环类药物辅助化疗的研究中发现，接受与未接受预防性使用拉米夫定的2组患者，HBV再激活率差异显著（2%比16%，P=0.）。Long等研究也发现在42例HBsAg阳性乳腺癌患者中，21例化疗前预防性使用拉米夫定的观察组未出现化疗相关HBV再激活，而21例对照组HBV再激活率达28.6%（P=0.）。本组对行新辅助化疗的例乳腺癌患者首次确诊时及新辅助化疗后，检测的HBV血清学标志物和相应肝功能进行对比分析，发现乳腺癌患者中有较高比例的HBsAg阳性和（或）HBcAb阳性。化疗期间，乳腺癌患者HBsAg滴度显著升高，反映可能有HBV再激活趋势，化疗期间应密切监测。HBsAg阳性和阴性乳腺癌患者化疗期间HBsAg滴度均显著升高，检测HBsAg阴性不能完全排除HBV再激活可能；HBcAb阳性乳腺癌患者化疗期间HBsAg滴度显著升高，可能有HBV再激活趋势，HBcAb阴性乳腺癌患者化疗期间HBsAg滴度无显著变化，提示HBcAb阴性乳腺癌患者化疗期间无显著HBV再激活趋势。因此乳腺癌患者首次确诊时或化疗前检测HBcAb或许是排除患者化疗期间HBV再激活可能性较为可靠指标之一。
慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗（如接受大剂量类固醇治疗），约20%～50%的患者出现不同程度的HBV再激活，严重者可出现急性肝衰竭，甚至死亡。高病*载量是发生HBV再激活的重要风险因素。预防性抗病*治疗可明显降低HBV再激活。在内科学年鉴上发表的1篇系统综述显示：合并有慢性HBV感染的实体瘤患者（尤其是乳腺癌患者）接受化疗所致的HBV再激活风险与长期接受免疫抑制治疗所致的风险相似该类患者接受化疗前应进行HBV筛查，阳性者在化疗前应接受乙型肝炎抗病*治疗。《慢性乙型肝炎防治指南》（年版）中，建议选用强效低耐药的恩替卡韦等药治疗。
免疫抑制药物分为高、中、低风险3类，高风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性超过10%，如蒽环类衍生物（多柔比星、表柔比星等）或类固醇激素，如强的松10～20mg/d持续4周以上或甚至更高剂量者。中风险免疫抑制剂是指引起HBV再激活的可能性在1%～10%之间，如TNF抑制剂、其他细胞因子或整合素抑制剂、酪氨酸蛋白酶抑制剂、类固醇激素10mg/d但持续4周以上者。低风险类免疫抑制剂是指可能引起HBV再激活的可能性在1%以下，如氨甲蝶呤等，或口服类固醇激素少于1周。
对接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前应常规筛查HBsAg、HBcAb和HBV-DNA，并评估接受化疗或免疫抑制剂的风险程度。若HBsAg阳性或HBsAg阴性、HBcAb阳性患者使用高/中风险化疗或免疫抑制剂，须给予核苷（酸）类似物预防性抗病*以预防HBV再激活，抗病*治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后6个月。对HBsAg阳性/HBcAb阳性，或HBsAg阴性/HBcAb阳性患者使用低风险免疫抑制剂，不建议常规使用预防性抗病*治疗。对HBsAb和HBcAb双阳性者在接受一些高、中危类免疫抑制剂尤其是高危类药物时仍有部分患者出现HBV再激活导致肝炎复发，因此仍建议对这些患者除了应密切监测HBV血清学标志物和HBV-DNA外，还应兼顾使用的化疗或免疫抑制剂药物的特性和HBV感染后的肝病状态等，综合评估给予患者制定安全有效的治疗措施。在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应当继续治疗6个月以上。核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。
相关阅读
体重指数正常女性的代谢性肥胖、脂肪炎症、乳腺芳香酶升高