慢性乙型肝炎病*（HBV）感染影响全球2.57~2.91亿人。目前治疗HBV感染的方法非常复杂，且经治患者缺乏持久应答，因此大多数病例需要进行无限期治疗，导致检测和治疗的接受率较低。目前，多种靶向治疗已进入早期人类研究阶段，其主要目的是在有限疗程治疗后实现持久的HBVDNA和HBsAg抑制，即功能性治愈。美国杜克大学医学院SusannaNaggie等人在AnnualReviewofMedicine上发表了一篇文章，对目前HBV感染的治疗方法及其局限性、新的HBV治疗方法以及治疗乙型肝炎临床试验的治疗终点进行了综述。
HBV当前的治疗策略
目前，美国食品药品监督管理局批准了七种抗病*疗法用于慢性HBV感染的治疗。其中干扰素和核苷（酸）类似物（NAs）均能减少肝脏炎症和纤维化以及降低肝硬化和HCC的发生率。抗病*治疗的目标主要通过病*学和生化学指标来定义（表1）。病*学应答和生化应答与临床结局的改善有关。然而，目前治疗方法的局限性在于乙型肝炎早期HBeAg和HBsAg血清学清除率低。当前的HBV疗法可抑制HBV复制，但不能消除病*。既往也提出了抗病*治疗的几种定义，见表1。
表1.当前和新型HBV疗法的治疗目标和定义
新的HBV治疗方法
1.靶向抗病*药物
目前正在研发针对HBV生命周期中不同阶段的多种新型抗病*药物，其中一些新型药物目前处于II期临床试验。作者仅对进行过人类受试者研究的药物进行了综述。
HBV进入抑制剂
HBV进入抑制剂可以阻止HBV和丁型肝炎病*（HDV）进入并阻止初始肝细胞的感染，从而阻止进一步的感染。这类药物中的一些（如环孢菌素A）可以与钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）结合并具有抗病*活性。
核衣壳组装调节剂
HBV核心蛋白对于HBV前基因组RNA（pgRNA）包装和逆转录至关重要。根据核心蛋白变构调节剂（CpAMs）的化学结构，可能会形成两类功能失调的衣壳：不稳定的异常衣壳或空衣壳。从理论上讲，功能失调的衣壳会减少感染性病*粒子的产生，并减少肝细胞核中cccDNA的补充。
目前处于I或II期研究中的CpAM有10种。CpAMs单一疗法可降低血清HBVDNA和HBVRNA水平，但经过长达12周的治疗后HBsAg水平没有变化。预期将CpAMs联合其他新型药物（特别是靶向HBsAg药物）使用，以实现功能性治愈。
转录后调控抑制剂（RNAi或寡核苷酸）
RNA干扰（RNAi）可以直接靶向HBV转录物并诱导其降解，导致基因沉默。单链寡核苷酸（SSOs）是与靶转录物互补的小核酸，在结合后同样会诱导降解。关于RNAi和SSO的一些研究正在进行中。
HBsAg释放抑制剂
这类抑制剂的作用原理与RNAi和寡核苷酸相同，即阻断被认为具有免疫抑制特性的亚病*HBsAg颗粒的释放，阻断天然免疫应答。临床前研究表明，选择性抑制亚病*颗粒释放不会增加细胞内HBsAg，但与血液中的HBsAg和HBVDNA的清除及肝脏中cccDNA的减少有关。
cccDNA靶点
目前正在探索研究能够抑制cccDNA形成或破坏现有cccDNA稳定的小分子，但尚未进行临床试验。
2.包括治疗性疫苗在内的免疫调节靶点
采用免疫调节疗法恢复HBV特异性免疫应答可能是实现持久病*清除治疗策略的关键。
干扰素
干扰素在对病*感染的天然免疫应答中起重要作用。干扰素与细胞表面的受体结合，并刺激细胞核内IFN刺激的应答元件，这些元件具有多种下游效应，包括病*识别和清除。Peg-IFN可抑制pgRNA衣壳化，促进cccDNA降解，并对cccDNA转录进行表观遗传修饰。多种研究性HBV疗法与Peg-IFN联合使用，以产生针对病*和宿主免疫应答的联合疗法。然而，Peg-IFN的副作用是一个挑战。
Toll样受体激动剂
Toll样受体（TLRs）是人类病*感染初始感知的关键部分，它启动了诱导抗病*介质（包括干扰素、细胞免疫介质和抗病*细胞因子）的细胞内途径。早期研究表明，TLR介导的通路的激活可抑制HBV在体内外的复制。目前有TLR-7、-8和-9激动剂在I期和II期试验中。
检查点抑制剂
通过逆转T细胞衰竭和恢复抗肿瘤免疫力，针对PD-1和PD-L1的检查点抑制剂已显示在多种恶性肿瘤中有效。抗PD-1的临床试验正在进行中。
治疗性疫苗
治疗性疫苗的开发是为了刺激宿主的免疫应答，以抑制HBV复制并最终抑制HBsAg，从而恢复HBV特异性免疫控制。迄今为止，治疗性疫苗在早期人类研究中的结果不太理想，可能需要与其他抗病*或免疫调节疗法结合使用，以实现HBV的功能性治愈。
综上，慢性HBV感染在全球范围内造成了严重的发病率和死亡率。目前，在人类研究的早期阶段，有多种具有独特作用机制的新型药物在研究中，但需要注意这些药物的安全性和有效性。
文献来源：NaggieS,LokAS.NewTherapeuticsforHepatitisB:TheRoadtoCure.AnnuRevMed,Jan27;72:93-.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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