除了上期介绍组蛋白乙酰化以外，乙肝病*复制模板cccDNA结合的组蛋白上，存在激活与抑制甲基化标记，也会决定这个HBV复制模板的活性。到目前为止，全球科研人员观察到，存在这种抑制性标记不一定和乙肝病*转录降低相关，这也表明体内存在更为复杂的表观遗传作用。
乙肝在研新药硝唑尼特，直接靶向cccDNA，II期联合研究
比如说，和此前已经做过的体外感染研究结果相反，全球科研人员在HBV基因组转染24小时后，cccDNA被观察发现处于转录抑制状态，即病*启动子上的H3低乙酰化和赖氨酸9甲基化。乙肝病*调控蛋白HBx，它主要通过召集组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶-1(LSD1)和包含1A的KMT集结构域(Set1A)到病*启动子来克服这种抑制。上述介绍内容，同样也属于全球科研人员正在进行的工作，即正向地调节宿主cccDNA活性。
接下来，小番健康谈谈一些直接抑制cccDNA活性的限制宿主方法。全球科研人员发现，乙肝病*可以利用其多种细胞蛋白，在乙肝病*生命周期之中完成不同步骤，目前主要观察到，也存在宿主因子的负调控HBV感染，这个发现可能预示着它可作为宿主防御机制。目前发现的包括，如核factor-kappaB(NF-κB),信号传感器和转录激活1和2(STAT1和STAT2)等，在此不作详细介绍，它们都是转录因子与表观遗传修饰，确认为HBV感染的宿主限制条件。
在它们当中，有些条件可以直接抑制cccDNA活动，导致乙肝病*复制下降。硝唑尼特，它被美国FDA批准用于治疗多种病*和寄生虫感染药物，不过全球已有科研人员提出，硝唑尼特可能将被重新用于治疗HBV感染的一种新药物。因为正是基于在硝唑尼特发现，上述直接抑制cccDNA活性的限制宿主因素：Smc5/6。
虽然，硝唑尼特正在用于HBV感染的临床研究正在进行，但科研人员指出了硝唑尼特可抑制HBx与DDB1之间的相互作用，进而恢复Smc5/6的表达，最终导致乙肝病*转录降低。考虑到Smc5/6的泛素依赖性降解，也需要NEDD8蛋白，所以如Pevonedistat(MLN），也能够阻止Smc5/6降解，因为它被证明可以抑制NEDD8激活酶E1。
全球科研人员，之所以会选择直接抑制乙肝病*复制模板cccDNA活性的宿主限制因子这条方向研发新药，最重要原因还是，目前HBV疗法还不能靶向cccDNA，而硝唑尼特和pevonedistat(MLN)前景预示着，可以阻断cccDNA转录，提示这些药物在使用于开发靶向cccDNA活性方向是可行的。硝唑尼特，在前期小番健康也曾经介绍过相关药物研究进展，我们回顾一下，全球科研人员基于上述作用机制方向，这种直接靶向抑制cccDNA的研究药物。
年1月23日更新于全球临床试验数据库，硝唑尼特治疗成人慢性HBV感染（乙肝e抗原阴性者）的第2期临床试验已经启动（NCT）。这一项临床研究纳入48名受试者，按照随机1:1:1:1（每组12名受试者），评价3种不同的硝唑尼特（NTZ）方案，加用TDF、TAF或ETV的安全性、有效性及药代动力学-药效学。
这项第2期临床试验，预计会在年12月1日完成。所以，全球科研人员对硝唑尼特的新探索，也是主要基于它在直接靶向病*模板cccDNA是可行的，因而启动临床研究。关于硝唑尼特（NTZ）的详细临床试验研究方法、试验数据等，可查询往期介绍。当前，硝唑尼特还没有被证明可用于治疗HBV感染，只在科研用途使用。
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