▎药明康德内容团队编辑
众所周知，乙肝在全球带来了巨大的医疗负担：全球约有3亿人受乙肝困扰，其中来自中国的乙肝病*（HBV）感染者约占三分之一，大约每16名中国人里就有一名感染者。乙肝病*感染肝细胞后，会建立慢性感染，是导致肝脏疾病的常见原因，也是导致肝癌的首要原因。▲乙型肝炎病*很少立即致命，但慢性感染对健康、社会和经济造成的破坏也是巨大的（图片来源：RF）然而目前，乙肝病*慢性感染还没有治愈的方法，患者需要终身服用抗病*药物。为了实现彻底治愈，有些科学家试图从乙肝病*的生命周期着手，寻找相应的方法，防止乙肝病*建立慢性感染。近日，普林斯顿大学的科研人员在这方面有了新的发现，他们的研究结果发表于《自然》旗下的NatureCommunications。这项研究的通讯作者AlexanderPloss教授介绍：“乙肝病*的复制关键是其基因组从松弛的环状DNA（rcDNA）形态，转变为共价闭合环状DNA（简称cccDNA）形态。”由于cccDNA很难被清除，这被认为是乙肝慢性感染者难以实现治愈的一个重要原因。Ploss教授与其研究组的LeiWei博士在先前的研究中发现，宿主细胞内有5种蛋白——即PCNA、RFC复合物、POLδ、FEN-1和LIG1，是乙肝病*形成cccDNA不可或缺的关键因素。
在此次研究中，两位科学家进一步监测了感染细胞的细胞核内，病*借助这几种宿主蛋白形成cccDNA的详细过程。▲被乙肝病*感染的人肝细胞系（绿色）表达一种病*蛋白（红色）（图片来源：参考资料[2]；Credit：StephanieMaya，PrincetonUniversity）转变之前的rcDNA具有一个关键特征，它的两条核苷酸链都包含缺口，被感染的细胞误以为rcDNA上的缺口是损伤，便会对其进行修复。研究人员开发了一种方法监测rcDNA的两条链在修复时分别涉及哪些步骤，每个步骤需要哪些关键的细胞蛋白。实验结果表明，其中的一条链（正链）很快就会转变为一个连续圆环，并且需要所有5种关键蛋白的协同参与；相比之下，另一条链（负链）仅需要5种关键蛋白中的2种，即FEN-1和LIG1参与DNA修复工作，并且由于负链一端附着有病*蛋白，DNA修复速度较慢。最终，rcDNA的两条链分别经过修复后，变成了完整而稳定的cccDNA，得以“常驻”于细胞核内。▲乙肝病*的cccDNA通过rcDNA正、负两条链的不同修复步骤形成（图片来源：参考资料[1]）美国国立卫生研究所的肝病专家T.JakeLiang博士评论说：“这篇文章为阐明乙肝病*基因组如何转变为cccDNA提供了重要的细胞机制，不仅有助于理解cccDNA生物发生的生化途径，也为靶向cccDNA开发疗法提供了潜在的策略。”这支研究小组已经为创建新的靶向疗法做了进一步探索。体外实验的结果显示，有两种靶向细胞蛋白的化合物aphidicolin和p21可以特异性阻止rcDNA正链的修复，干扰cccDNA的形成。两位研究人员希望，未来的研究可以进一步确定在人体内起作用的药物。对于数量众多的乙肝慢性感染者及其家属来说，病*的复发风险带来了沉重的负担，我们期待科学创新早日实现疾病的治愈。参考资料
[1]LiWei()HepatitisBviruscccDNAisformedthroughdistinctrepairprocessesofeachstrand.NatureCommunicationsdoi: