继丙肝治愈药物和抗新冠病*药物之后，乙肝功能性治愈药物或将成为全球抗病*药物研发领域的又一次浪潮。目前，乙肝功能性治愈已成为全球上百家药企的“兵家必争之地”，新靶点、新机制药物层出不穷，部分品种和组合疗法已显示出临床治愈的曙光。在这个领域，部分国内药企已前瞻性地进行了布局，并走在了全球前列。
人民金融·创新药数据库监测显示，在8月12日至8月18日的新发布周期内，康方生物的PD-1/VEGF双抗AK启动了单药头对头K药三期临床，恒瑞医药的注射用HR首次步入三期临床阶段。同时，来自泽璟制药、桂林三金、复旦张江等的7个创新药项目首次获批临床，我们将其纳入了“人民金融·创新药指数”。
受这些因素推动，新发布周期内，“人民金融·创新药指数”上涨了0.53%，最新报.09点。
国内外药企挑战乙肝功能性治愈
在攻克慢性丙肝之后，近年来国内外药企又向慢性乙肝的高峰发起冲锋。从目前的进展来看，乙肝功能性治愈已初现曙光。
今年6月底，GSK在欧洲肝脏研究协会年会EASL上公布了其HBV（乙肝病*）功能性治愈药物Bepirovirsen临床IIb期试验B-Clear的中期分析数据。数据显示，约30%的慢性乙肝患者在这项临床试验中实现了“功能性治愈”。这是目前乙肝治愈领域最喜人的成绩。
乙肝的危害无需多言。据统计，全球约有3亿乙肝病*感染者，中国约有万，其中慢性乙肝患者约有万。由于存量患者数字巨大，我国乙肝相关肝硬化、肝癌死亡率仍居高位，特别是肝癌死亡率仍呈现逐年增加趋势。
当前，我国治疗乙肝的药物主要有核苷类似物和干扰素，但两类药物都有着自己的缺点。核苷类似物可抑制病*复制，但病*一般无法完全消除，需要长期服药，仅有不到3%的患者能达到功能性治愈。而干扰素虽然一定程度上提升了HBsAg血清清除率(10%)，但耐受性较差，副作用明显。即使二者联合使用，功能性治愈效果仍不理想。因此，乙肝患者亟需有效的功能性治愈药物。
在无法彻底治愈的情况下，当前临床上首先追求实现乙肝的"功能性治愈"，即HBsAg和HBVDNA持续检测不到、HBeAg转阴、伴或不伴HBsAg血清学转换。
目前，国内外均有药企积极研发新药以达到乙肝的功能性治愈。整体来看，围绕着乙肝功能性治愈的研发路径主要有两条：一是研发直接抗病*药物，此类药物直接靶向HBV抑制其复制，包括HBV入胞抑制剂、衣壳抑制剂、转录抑制剂、HBsAg抑制剂等；二是研发免疫调节剂，通过激活人体免疫系统来攻击HBV，研发方向包括治疗性疫苗、PD1/L1抗体、TLR7激动剂等。
从新药作用机制来看，主要包括ASO疗法、RNAi疗法、PD1/L1抗体、FXR激动剂等，并且不少公司在探索多个机制的联合用药。
当前，国外的多款小核酸候选药物已在临床中表现出了强大的降低HBsAg的能力。
据华创证券研报，强生、Vir等公司的siRNA表现出了出色的单药降低HBsAg能力，平均降幅达到2log10；Vir的siRNA药物VIR-联合长效干扰素实现了部分患者（3/49）的HBsAg清除。今年6月，GSK公布了ASO药物BepirovirsenIIb期临床的积极的中期分析数据，让人们看到了“功能性治愈乙肝”的可能。
在国内，不少企业也在探索乙肝功能性治愈的可能，研发进度领先的公司主要有歌礼制药、腾盛博药、广生堂等。
其中，歌礼制药的ASC22是全球临床研发进度最快的一款通过阻断PD-1/PD-L1信号通路用于慢性乙型肝炎功能性治愈的免疫疗法。其中国IIb期慢性乙型肝炎试验中期结果显示，在基线乙肝表面抗原≤IU/mL的患者中，治疗组约19%（3/16）的患者乙肝表面抗原持续消失，而安慰剂组没有患者实现乙肝表面抗原消失，且在ASC22停药后没有出现反弹，显示乙肝的功能性治愈。
据了解，为了实现慢性乙肝的临床治愈，歌礼制药采用了别具一格的研发策略。一方面将其已上市的长效干扰素派罗欣和临床II期的皮下注射的PD-L1抗体ASC22作为基石药物，将其与内部研发的针对新靶点的候选药物相结合，以期有效提高临床治疗效果；另一方面，将派罗欣或PD-L1抗体ASC22与行业领*企业的各类候选药物合作，以形成包含多种机理的联合聊天，从临床研发和商业化角度提高乙肝管线竞争力。
腾盛博药在乙肝功能性治愈的研究方面也处于领先地位。公司引进了乙肝siRNA药物(BRII-)、治疗性疫苗(BRII-)、乙肝中和抗体(BRI-)，构成了乙肝功能性治愈的产品组合。临床数据显示，公司乙肝产品组合可以有效降低乙肝表面抗原HBsAg超过3logIU/ml。
光大证券研报认为，腾盛博药乙肝功能性治愈产品组合属于国内进度第一梯队，有望成为国内同类药物首个上市产品。中国拥有近万慢性乙肝患者，随着诊疗率进一步提升，对功能性治愈药物需求巨大，公司产品若成功上市，销售峰值有望突破80亿元。
广生堂的乙肝功能治愈管线布局也走在行业前列。早在年，公司就提出了乙肝临床治愈路线图“登峰计划”：通过乙肝表面抗原抑制剂GST-HG/GST-HG、核心蛋白抑制剂GST-HG及现有核苷（酸）类抗乙肝病*药物多靶点联合用药，临床治愈乙肝。目前，广生堂的上述三款乙肝创新药均处于一期临床。
乙肝功能治愈药物市场潜力巨大，率先冲线的企业有望获得丰厚回报。根据弗若斯特沙利文报告，创新型HBV药物(尤其是可提供功能性治愈的药物)预期将在年开始进入中国市场，并预期该市场将从年的16亿美元大幅增长至年的89亿美元，期间内的复合年增长率为18.9%。
值得期待的是，随着技术的进步以及越来越多的新分子、新化合物进入到临床阶段并取得良好临床效果。不久的将来，乙肝临床治愈的药物和药物组合将会出现，乙肝这个世纪难题也终将被攻克。
康方生物AK启动头对头K药三期临床
近日，康方生物在ClinicalTrials.gov上登记了一项随机对照的多中心III期临床研究（登记号：NCT），旨在评估AK对比pemprolizumab（K药）一线治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。该研究的开始日期预计是今年9月15日，完成日期是年6月17日。
AK是康方生物自主研发，全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。疗效上，从已披露的多个适应症的II期小样本临床数据结果来看，AK展现出显著优于PD1单抗的潜力。目前，AK正在全球开展针对结非小细胞肺癌、直肠癌、卵巢癌、宫颈癌等多个癌种的临床试验。
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