年5月20日-年5月21日，“第十六届全国肝脏疾病临床学术大会”于广西壮族自治区南宁市举行。医院张文宏教授作“慢乙肝全流程管理对临床诊治带来的机遇与挑战”学术分享，肝胆相照平台将精彩内容整理成文，以飨读者。
回顾过去的十几年，感染肝病科的临床诊治能力越来越强，乙肝的抗病*治疗有了突破性的进展，这给患者带来了福利，同时也给医生带来了新的挑战。未来，感染肝病科该如何发挥自己的学科优势？
随着乙肝疫苗的普及、用血安全的管理等，乙肝新发病例逐渐减少，但随着病程的延长，大量的现存患者，尤其是未接受规范诊治者，逐渐进展到肝硬化、肝癌等终末期肝病阶段，给家庭和社会带来了沉重的负担。
目前，医院的感染肝病科对门脉高压、肝癌、癌前病变、不典型增生等方面的诊治能力仍有待提高，重症肝病的人工肝治疗、门脉高压和肝癌的介入治疗仍有待开展。因此，我们只要迈出小小的一步，整个学科领域就可以得到很大的拓展。?
一、乙肝功能性治愈
功能性治愈是指停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV-DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞核内可能仍存在cccDNA。
HBV通过与肝细胞膜上的细胞受体结合进入正常的肝细胞。部分双链环状乙肝病*DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链，以修复正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA是病*mRNA和前基因组RNA（pgRNA）转录的模板，pgRNA可以逆转录为松弛环状DNA（rcDNA），并参与cccDNA的扩增。核苷酸类似物通过抑制pgRNA逆转录为rcRNA从而降低HBV-DNA水平，发挥抗病*作用。
但pgRNA也可在血清中产生HBV-RNA，该途径不受NAs抑制。本团队前期发表在JournalofHepatology的研究也证实，血清HBV-RNA可成为功能性治愈新指标。研究纳入47例恩替卡韦经治的患者，其中有35例可以在血清中检测到HBV-RNA。血清HBV-RNA不仅与肝内HBV-RNA密切相关，且与肝内HBV-RNA与HBV-cccDNA的比值也显著相关。在恩替卡韦治疗过程中，即使血清HBV-DNA低于检测下限，血清HBV-RNA仍处于不断变化中，这证实了即使HBV-DNA处于检测下限时，病*仍可处于不断的复制和进化中。
因此，阻断上游RNA的合成和病*的复制，并清除RNA是功能性治愈的重要方法。RNA干扰类药物主要包括小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO），在乙肝功能性治愈中表现出很好的潜力。它们通过干扰病*RNA，减少所有下游病*蛋白和前基因组RNA的产生，并减少cccDNA储存库。
另外，宿主免疫在cccDNA的进一步清除和临床治愈的维持上也至关重要。停药后复发也是核苷类似物和RNA抑制类药物的主要问题。除了现在还在研究和探索阶段的治疗性疫苗、天然免疫激活剂、免疫检查点抑制剂等，目前成熟的干扰素治疗也因对免疫系统的作用，在临床治愈和降低远期风险方面表现出很多优势。?
二、中国大陆长期队列管理的研究新发现
“中国降低乙肝患者肝癌发生率研究（绿洲）工程项目（简称‘绿洲’项目）”由中国肝炎防治基金会发起设立，上海医院提供技术支持。旨在通过建立全国多中心、前瞻性的真实世界队列，调查和分析目前中国慢性乙型病*性肝炎的治疗情况，比较不同治疗方案下患者转归，拟为慢性病*性肝炎的治疗和随访提供高质量循证医学依据。“绿洲”项目的阶段性数据表明，对于基线高HBsAg的初治人群，无论何种方案，实现HBsAg清除率较低。
另外，我们阶段性数据表明，一是无论是否经治，高HBsAg人群干扰素治疗后都能大幅度降低表面抗原的水平，二是干扰素经治的低表面抗原人群，继续干扰素治疗后HBsAg清除率相对较高，二者加起来，因此对于非优势人群，可以通过“Step-by-step”策略，通过多次治疗、延长治疗时程，转化为优势人群，最终达到临床治愈。
另一阶段性数据表明干扰素治疗组的累计HCC发病率显著低于核苷酸类似物组。例患者中，例用干扰素治疗，例用核苷类似物治疗。18个月内有28例患者发生肝癌，干扰素治疗组的累计HCC发病率显著低于核苷酸类似物治疗组（0.%比0.%，P＜0.）。通过COX回归调整包括年龄、肝硬化状态和基线HBsAg水平在内的协变量后，两组之间的差异仍然显著，与核苷酸类似物治疗相比，干扰素治疗HCC的HR为0.。?
三、扩大传染病科辐射半径，提高慢性传染病管理效率
传染病防治是一项长期而艰巨的工作，仅靠自己的力量难以完成，因此要搭建协作网络平台，医院、社区、疾控中心进行合作。
在这项工作中，国内外既往都有非常好的案例。美国肝炎拓展网络是西奈山医学院于年设计的一项独立于传统医疗系统的独特合作团体，其目的是为高危HBV和HCV感染患者提供服务。该协议联合了西奈山医学院、纽约市健康和心理卫生局以及社区医疗组织的专家和资源，为慢性病*性肝炎高度流行的社区提供肝炎知识教育、筛查机会并与社区医疗建立连接。通过全面的HBV和HCV筛查鉴别出的感染者，将得到当地医生或是西奈山医生的进一步评估，同时“病患领航员”还将为他们安排之后的随访。
我国基层医疗机构在传染病联合管理中也做了探索性工作，例如，重庆市九龙坡区“三位一体”丙肝消除模式。上海启动社区服务中心、医院合作的乙肝、丙肝筛查和消除模式。这些项目的进行为我们发现了更多早期需要干预的病人，既有应当纳入全程管理的慢性乙型肝炎，也有新发现的各个阶段的肝癌。?
四、感染肝病科是管理肝癌患者长期生存与治疗的核心学科，是管理终末期肝病的始动学科?
在乙肝全流程管理中，肝癌的管理至关重要。通过合理的随访管理而实现早期发现的肝癌患者有更良好的预后。对已经确诊的肝癌患者，最适宜的决策可以为患者争取到更长的生存时间。即使失去手术和TACE治疗机会的中晚期或上述治疗失败的肝癌患者，合适的系统治疗仍然可以为患者获取较长的生存期。
因此，感染科医生对慢乙肝患者的随访宣教和定期肝癌筛查至关重要，而感染肝病科医生在发现肝癌患者时，要首先明确患者的分期，并为患者制定合理的多学科参与方案和合理的系统治疗方案。
系统治疗方面，仑伐替尼、索拉非尼等抗血管生成分子靶向治疗显著延长了晚期HCC患者的生存期，而从“T+A”方案临床研究成功开始，免疫治疗更是将肝癌治疗领域推入了全新的时代，进一步显著改善了晚期HCC患者的预后。不同的靶免联合（PD-1/PD-L1抑制剂+TKI/anti-VEGF）、双免疫治疗（CTLA-4抑制剂+PD-1/PD-L1）的方案已经先后在临床试验中展现了明确的获益，而基于ICI的新辅助免疫治疗等也大有前景。
然而，随着免疫抑制剂应用的增加，免疫相关不良反应也越来越常见，有些不良反应一旦发生，后续进展为严重不良反应的可能性就很高：如肝炎（发生的风险比为50.59%）、胆汁淤积（41.96%）、脂肪酶升高（42.01%）、肺炎（风险比为24.01%）等等。感染及肝病学科医生作为内科医生，制定合理的治疗后评估检测计划，及时识别并合理管理这些不良反应，减少不良后果，进一步提升患者预后。
五、总结?
内科医生在肝炎-终末期肝病的全流程管理中，应当起到枢纽作用。在慢乙肝阶段，应采取最优的抗病*治疗方案，并且应追求临床治愈，降低远期肝硬化、肝癌的发生风险。在随访阶段，应建立合理的风险分层和筛查方案，使患者能够在肝癌的更早期被发现，提高治疗选择和治疗预后。在肝癌诊疗中，应决策肝癌的治疗去向（外科治疗或局部介入治疗或系统治疗），选择最优系统治疗方案，延长生存期；还要制定合理的监测评估计划，强化不良反应管理、终末期肝病相关并发症综合管理、术后综合内科管理等，进一步提升患者预后。医院感染科已于年开展了肝癌介入治疗和门脉高压介入治疗，未来也会积极推动内科医生加入肝癌的系统治疗，这对学科的发展具有重要意义。
专家介绍
张文宏教授
●张文宏教授医院
●教育部长江学者特聘教授
●国家卫健委突出贡献中青年专家
●国家传染病医学中心主任
●医院感染科主任
●复旦大学临床医学院内科学系主任
●上海市抗新冠临床救治专家组组长
●中华医学会感染病学分会副主委
●中国医师协会内科医师分会副会长
●《中华传染病杂志》总编辑
●《EmergingMicrobesandInfections》副主编
长期从事传染病与感染性疾病的临床诊治与防控工作，在耐药结核病诊治新技术、新冠感染等新发传染病防控和治疗中做出贡献。
来源：肝胆相照平台