北京看白癜风好点的医院 https://disease.39.net/bjzkbdfyy/240412/c9oekn7.html最近，全球RNAi头部企业AlnylamPharmaceuticals的股价再创新高，峰值股价在年10月14日来到美元的最高点，市值首次突破亿美元。回顾过去近20年，Alnylam的发展完全对应了RNAi技术的发展历程，在21世纪最初的10年中曾被寄予厚望，虽然在发展中一度陷入困境，但最终这项技术还是卷土重来，进入到Gartner曲线的稳步增长期。
RNAi技术能东山再起，离不开递送技术的助推。siRNA要想进入细胞主要有两大挑战：一是siRNA暴露在血液中会有稳定性问题并造成免疫原性；二是大分子量负电的siRNA无法自己跨膜进入胞内。以GalNAc（乙酰半乳糖胺转移酶）为基础的第三代递送方案，凭借低免疫原性、低细胞毒性和高靶向性，在肝病领域解决了以往二代脂质体（LNP）递送遇到过的一些问题，让siRNA能够在肝病中大展拳脚，并且到如今，已经支撑起了四款产品上市。
Alnylam引领的GalNAc潮流给他们带来了巨大的先发优势。这也是为何目前为止所有获批上市的siRNA产品都与Alnylam有关。在取得了阶段性的成果后，RNAi技术也开始瞄准更大、更复杂，也更困难的肝病市场。乙型肝炎，或将成为下一个被RNAi攻破的领域之一。
追溯Alnylam在乙肝领域的布局，年其先头产品就已经进入了临床，比如今领先的Arrowhead还要早两年。年10月15日，Alnylam在乙肝领域的合作方VirBiotechnology发布消息，将在11月的AASLD（美国肝病研究协会）上，口头报告乙肝药物VIR-相关的Ⅱ期临床研究初步结果。这款药物就是我们上文提到的Alnylam的ALN-HBV02，而在中国，它由腾盛博药研发，所以我们应该叫它BRII-。
事实上不止是Alnylam或者VirBio，其他多家MNC药企和Biotech企业都在通过RNAi路径尝试实现乙肝的功能性治愈。那么现在这个细分赛道的发展如何？我们是否已经看到了乙肝功能性治愈实现的曙光了？
加速RNAi行业发展的Alnylam和GalNAc递送技术
在RNAi技术上，递送技术一直是讨论的核心。LNP（脂质纳米颗粒）在很长的一段时间中都是siRNA递送的核心方法，Alnylam在最初的十几年的时间也一直在优化自己的LNP递送平台。
年8月，Alnylam研发的ONPATTRO(patisiran)获美国FDA批准，成为全球获批的第一款RNAi药物，用于治疗成人遗传性转甲状腺素(Transthyretin，TTR)介导淀粉样变性引起的多发性神经病变。随着递送技术的迭代，这款创新药物产品也成为Alnylam在第二代LNP递送平台上推出的唯一一款产品。
在ONPATTRO获批之前，Alnylam就已经在深度布局围绕着GalNAc的新递送技术。在第一款产品获批之后，截止目前，Alnylam后续获批的产品，其中包括用于治疗急性肝卟啉症(AHP)的Givlaari药物和Oxlumo（治疗原发性高草尿酸症1型(PH1)）。诺华的Leqvio（用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)），也都采用了新的GalNAc递送技术。
在Alnylam成功的将这项技术实现产业化之后，其他的siRNA企业，如Arrowhead、Dicerna等也纷纷开始效仿这种递送方式。而且GalNAc的原理还可以同样用于ASO（反义寡核苷酸），因此像Ionis这样的ASO领头羊也开始积极的在这个方向上布局。
在这种新递送方式中，GalNAc与siRNA形成缀合物，利用GalNAc与肝细胞特异性表达的ASGPR（去唾液酸糖蛋白受体）之间的结合能力，将siRNA精准的递送到肝中。
GalNAc递送技术的优势非常明显，药物对肝脏的递送效率将极大加强，但是其应用场景也就被限制在肝病领域。当然，根据Alnylam
