编者按
慢性乙型肝炎（CHB）是我国重大的公共卫生问题，而母婴传播是乙型肝炎病*（HBV）感染的最主要传播途径，阻断母婴传播可显著降低HBV流行率，是降低相关疾病负担的关键。对高病*载量孕妇在妊娠期开展有效的抗病*治疗，可显著降低HBV母婴传播风险，但治疗药物选择、起始时间等方面仍有许多问题需要解决，丙酚替诺福韦（TAF）等新型抗病*药物在阻断HBV母婴传播中的有效性和安全性也有待证实。
本期“肝愈之道”专家公开课，《国际肝病》特别邀请到中国医院丁洋教授，介绍一项在全国多中心开展的“TAF阻断HBV母婴传播的有效性与安全性”队列研究，探讨TAF在阻断HBV母婴传播中的作用。
有效抗病*治疗可降低母婴传播风险，指南推荐或需调整
已有研究显示，孕妇乙肝病*水平是婴儿免疫阻断失败的独立危险因素，高病*载量与免疫阻断失败有关，其中年中国台湾的一项研究显示，婴儿免疫阻断失败仅见于HBeAg阳性且HBVDNA≥6log10copies/ml时（见图1）[1-2]。
图1.孕妇HBV水平是婴儿免疫阻断失败独立的危险因素
年欧洲肝脏研究协会（EASL）指南、年美国肝病研究学会（AASLD）等国外指南，以及年我国首个《乙型肝炎病*母婴传播防治指南》、年世界卫生组织颁布《预防HBV母婴阻断：孕期抗病*预防指南》均建议，对HBVDNA2xIU/mL的孕妇，应从妊娠24～28周开始，口服抗病*药物阻断母婴传播，推荐的药物则主要为富马酸替诺福韦酯（TDF）或替比夫定[3-5]。
临床研究已经证实，TDF治疗高病*载量孕妇可有效减少HBV母婴传播[6]，但孕期服用TDF可能存在负面影响，如年一项美国多中心研究显示，感染HIV的孕妇孕期有TDF暴露史，与新生儿全身骨矿物质含量较低有关[7]。
TAF与TDF的前体药物同为替诺福韦，但TAF在药物设计上有所改进，在血浆中更加稳定，从而在与TDF疗效相当的基础上，显著改善了髋/脊柱骨密度、估算肾小球滤过率（eGFRCG）、近端肾小管损伤标志物等骨肾安全性相关指标[8]（见图2）。
图2.TAF疗效与TDF一致，但对骨和肾脏影响更小
TAF阻断HBV母婴传播的疗效和安全性
基于以上临床证据和安全性考量，由美国纽约大学医学院潘启安（CalvinPan）教授牵头，中国医院、医院等全国7个中心共同开展了本次的“TAF阻断HBV母婴传播的有效性与安全性”回顾性、多中心、单臂全国队列研究，研究论文已在AlimentaryPharmacologyTherapeutics期刊发表[9]，丁洋教授介绍了研究设计和主要结果。
本次研究入组了91例年龄≥20岁，HBeAg阳性，HBVDNA＞IU/mL的孕妇，妊娠24～28周期间口服TAF阻断HBV母婴传播，并随访至少至产后24周，且孕期和产后随访的资料完整，排除标准包括既往曾接受抗病*治疗、重叠HIV等其他病*感染，基线有肝细胞癌、肝硬化或应用免疫调节剂，超声检查胎儿畸形等。
研究主要评价指标为：①HBV母婴传播率，即产后24～28周婴儿HBsAg阳性或HBVDNA阳性的比例；②婴儿先天缺陷率。次要终点包括分娩前产妇HBVDNAIU/ml的比例、产后24～28周产妇HBeAg和HBsAg阴性比例、ALT反弹比例及母婴不良事件。
共71例满足入排条件的母亲诞下73例婴儿（2例双胞胎），母亲及婴儿基线数据如图3所示，可见母亲基线时HBVDNA、HBsAg定量均较高。基线数据显示，在研究主要终点之一——婴儿先天缺陷率方面，TAF治疗导致婴儿先天缺陷或畸形的发生率为0，且婴儿出生后HBsAg、HBVDNA检测均为阴性。
图3.母亲与婴儿基线数据
研究中孕妇在分娩前平均孕第27周开始应用TAF治疗，平均疗程为12.8±4.0周，整体依从性较好，仅22.5%的孕妇有1~7天的漏服。分娩后78.9%母亲立即停止TAF治疗，14.1%在产后28周内停药，停药母亲平均治疗时间为30天，5名母亲产后持续应用TAF治疗。
所有婴儿在出生2~24小时内完成第一针乙肝疫苗接种，并在1月龄、6月龄分别完成第二、第三针疫苗接种，且HBsAb均10IU/mL，提示完全免疫应答。婴儿24~28周龄再次检测时，HBsAg及HBVDNA检出率均为0，提示TAF治疗基线高病*载量的孕妇，可将母婴传播率降至0。
而在对母亲的抗病*效果方面，TAF治疗将HBVDNA定量从基线时的7.78log10IU/mL，降至分娩时的4.09log10IU/mL，HBsAg定量也明显下降，85.9%的孕妇分娩前HBVDNA＜IU/mL。产后93%母亲停用TAF，以上各项指标明显反弹，如HBVDNA定量产后28周时升至6.16log10IU/mL，52.11%母亲发生病*学突破（见图4）。
图4.TAF治疗抗病*效果显著，但产后停药导致明显反弹
除HBVDNA定量外，产后停用TAF的母亲ALT水平也较继续治疗的母亲更高（见图5），有11例母亲（15.49%）产后发生ALT水平反弹（ALTFlare，定义为ALT超过基线水平5倍或正常值上限10倍），其中停用TAF母亲中9例，继续TAF治疗中2例，两组发生率和ALT峰值无显著性差异，而分娩前TAF治疗期间未发生ALT反弹。
图5.产后母亲的ALT水平
TAF治疗前后母亲eGFRCG变化如图6所示，虽然存在统计学显著性差异（P=0.01），但仍均在正常值范围内，提示TAF治疗期间母亲肾功能总体维持正常水平。而在婴儿生长发育方面，体重、身长、头围等指标均达到或超过国家正常标准。产后57.5%的婴儿为母乳喂养，34.2%为人工喂养，8.2%为混合喂养。
图6.TAF治疗前后母亲肾功能总体维持正常水平
所有母亲在TAF治疗期间耐受良好，无因不良事件终止治疗的情况，且所有发生的不良事件均为1~2级，主要为恶心、呕吐、胃不适等消化道不良事件，无严重不良事件；研究中未见对胎儿的负面事件，婴儿不良事件主要为湿疹、腹泻等，发生率低，且无严重不良事件。
综上所述，本次研究证实高病*载量孕妇应用TAF治疗，可有效阻断HBV母婴传播，实现婴儿“零感染”，且随访至产后24～28周时母婴的安全性好，这也是首个在评估TAF的疗效和安全性时，纳入胎儿期TAF暴露婴儿的研究。丁洋教授表示，目前已在开展另一项全国性、前瞻性对照研究，对比TAF与TDF在阻断HBV母婴传播中的疗效和安全性。
小结
阻断母婴传播是消除HBV感染的关键环节，年我国制订的首部HBV母婴传播防治指南，基于现有循证医学证据对阻断母婴传播进行相关推荐，但在推荐药物方面仍以TDF、替比夫定为主，TAF的应用亟待循证医学证据支持。
本次研究中高病*载量孕妇应用TAF，治疗的有效性和安全性与TDF临床研究相当，为孕期高病*血症母亲使用TAF提供了重要的证据支持，随着后续前瞻性对照研究的完成，相信TAF有望在阻断母婴传播方面大显身手，助力我国这一乙肝大国的防治工作。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.ZouH,ChenY,DuanZ,etal.Virologicfactorsassociatedwithfailuretopassive–activeimmunoprophylaxisininfantsborntoHBsAg‐positivemothers[J].JournalofViralHepatitis,,19(2):e18-e25.
2.WenWH,ChangMH,ZhaoLL,etal.Mother-to-infanttransmissionofhepatitisBvirusinfection:significanceofmaternalviralloadandstrategiesforintervention[J].JournalofHepatology,,59(1):24-30.
3.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,,67(2):-.
4.TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLDhepatitisBguidance[J].Hepatology,,67(4):-.
5.中华医学会感染病学分会,GRADE中国中心.中国乙型肝炎病*母婴传播防治指南(年版)[J].中华临床感染病杂志,,12(5):-.
6.PanCQ,DuanZ,DaiE,etal.TenofovirtopreventhepatitisBtransmissioninmotherswithhighviralload[J].NewEnglandJournalofMedicine,,(24):-.
7.SiberryGK,JacobsonDL,KalkwarfHJ,etal.Lowernewbornbonemineralcontentassociatedwithmaternaluseoftenofovirdisoproxilfumarateduringpregnancy[J].ClinicalInfectiousDiseases,,61(6):-.
8.ChanHLY,FungS,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial[J].TheLancetGastroenterologyHepatology,,1(3):-.
9.DingY,CaoL,ZhuL,etal.Efficacyandsafetyoftenofoviralafenamidefumarateforpreventingmother‐to‐childtransmissionofhepatitisBvirus:anationalcohortstudy[J].AlimentaryPharmacologyTherapeutics,,52(8):-.
感谢吉利德公司对“肝愈之道”项目的学术支持！
专家简介
丁洋教授
中国医院感染科，教授，主任医师
医学博士，硕士生导师
中国医师协会感染科医师分会青年医师委员会副主任委员
中华医学会肝病学分会青年委员会委员
中华医学会肝病学分会药物性肝炎学组委员
中华医学会肝病学分会重肝与人工肝学组委员
中华预防医学会感染性疾病防控分会委员
辽宁省预防医学会感染性疾病防控分会候任主任委员
辽宁省医学会肝病学分会副主任委员
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