乙肝病人好消息最新研究T细胞疗法可以治 [复制链接]

中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志

作者：盛秋菊，韩　超，丁　洋，窦晓光

作者单位：中国医院

窦晓光，中国医院感染科主任，教授、主任医师、博士研究生导师，兼任辽宁省传染病重点学科主任，辽宁省病*性肝炎重点实验室主任。目前担任中华医学会肝脏病学会副主任委员，中华预防医学会感染控制委员会副主任委员，《中华肝脏病杂志》副总编辑，《中国实用内科杂志》副主编。主持及参加国家级和省市级科研课题10余项，获得省级科技进步二等奖4项、三等奖4项，发表学术论文余篇。

慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）是由乙型肝炎病*（hepatitisBvirus，HBV）引起的慢性进展性疾病，如果没有得到及时有效的抗病*治疗，疾病最终将进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌（HCC）而导致死亡。抗病*治疗是治疗CHB最重要和最有效的方法。大量临床研究和临床实践证明，无论采用核苷（酸）类似物（NAs），还是聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α），通过长期有效的抗病*治疗，清除或抑制HBV后，可以明显改善患者的肝脏生物化学指标，并使肝组织炎症和纤维化得到缓解或逆转，阻止和延缓疾病进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌，从而改善患者的长期预后，降低患者的病死率［1］。

自从年第一个NAs抗病*药物问世以来，中华医学会感染病学分会和肝病学分会首先制定了我国CHB防治指南，并根据临床研究及新药问世，组织相关专家对指南进行不断地更新，以满足临床预防、诊断和治疗的需求。为了实现世界卫生组织提出的“年消除病*性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标，两个学会于年再次组织国内专家，以国内外CHB的基础、临床、预防研究进展为依据，结合现阶段我国的实际情况，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（年版）》［2］，为CHB的预防、诊断和治疗提供了重要依据。本文将结合CHB抗病*治疗与疾病长期预后的关系，对版指南中抗病*治疗目标、药物选择、治疗疗程及特殊人群治疗等方面进行解读。

1　慢性乙型肝炎治疗目标

目前国际上关于CHB治疗的指南都指出，CHB抗病*治疗的目标就是通过最大限度地长期抑制HBV复制或彻底清除病*，阻止疾病进展，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量，延长生存时间［3-4］。

鉴于目前临床上应用的药物还不能彻底清除病*，指南中CHB治疗目标仍然是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生。同时鉴于目前应用的抗病*药物，特别是Peg-IFN-α单药或与NAs联合应用，可以使部分患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失，达到临床治愈。因此，指南中给出了临床治愈（或功能性治愈）的标准，即停止治疗后患者仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBVDNA检测不到、肝脏生化指标正常。这些患者的长期预后较好，特别是HCC的发生率明显降低。因此，临床上对于丙氨酸转氨酶（ALT）明显升高或NAs长期治疗HBsAg处于低水平的患者，应该首选或联合Peg-IFN-α，希望他们能够达到临床治愈。当然，即使达到了临床治愈的患者，肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）尚未被彻底清除，因此存在HBV再激活和发生HCC的风险，还应该定期监测，特别是应用免疫抑制剂的患者［5］。

2　抗病*治疗适应证选择

一般来讲，HBV感染的人群可以没有任何症状，包括肝脏生化学检测均在正常范围之内，但疾病却可以隐匿进展，以至于临床上首次就诊就已经是肝硬化，甚至HCC。因此，只要HBVDNA阳性就应该抗病*治疗。然而，目前临床上应用的抗病*药物的研究发现，只有肝炎发作时药物的疗效较好。因此，CHB患者抗病*治疗时机选择主要根据ALT水平来确定，一般ALT＞正常值上限（ULN）2倍时，开始抗病*治疗。鉴于目前一线NAs类药物恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF/TAF）的疗效及可及性，此次指南在抗病*治疗时机上更加积极。对于CHB患者，推荐只要血清HBVDNA阳性、ALT持续异常（＞ULN）且排除其他原因所致者，即可抗病*治疗。对于代偿期肝硬化患者，只要血清HBVDNA阳性（采用敏感检测方法）以及失代偿期肝硬化患者，只要HBsAg阳性均建议抗病*治疗。此外，对于血清HBVDNA阳性但ALT正常的患者，只要有下列情况也建议抗病*治疗，包括肝组织学显示显著炎症和（或）纤维化（G≥2，S≥2）；有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年龄30岁以上；ALT持续正常但年龄＞30岁，建议无创肝纤维化评估或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；有乙肝相关肝外表现的患者。

3　药物选择与疗程

3.1　药物选择　对于CHB患者来说，如果需要抗病*治疗，指南明确推荐选择强效低耐药（一线药物）NAs类药物（ETV，TDF/TAF）或Peg-IFN-α，而不再推荐应用非一线的NAs进行抗病*治疗。经治或正在应用非一线NAs药物治疗的患者，建议换用一线药物，提高抗病*疗效，同时进一步降低耐药风险。换药的策略可以参考《非一线NAs经治CHB治疗策略调整专家共识》进行调整［6］。例如正在应用阿德福韦（ADV）治疗的患者，可以换用ETV、TDF或TAF；应用拉米夫定（LAV）或替比夫定（LdT）治疗的患者，可以换用TDF、TAF或ETV；曾有LAV或LdT耐药的患者，应该换用TDF或TAF；曾有ADV耐药者则换用ETV、TDF或TAF；初始ADV联合LAV/LdT的患者，可以换用TDF或TAF继续治疗。

3.2　治疗疗程　目前CHB的抗病*治疗仍然需要长期治疗，但并不是所有的患者都需要长期甚至终身治疗。指南对于CHB患者给出了具体的治疗时间，其中HBeAg阳性患者，如果应用ETV、TDF或TAF治疗，总疗程至少4年。治疗1年血清HBVDNA低于检测下限、HBeAg血清学转换且ALT复常后，一般再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）上述指标仍保持不变，可考虑停药，当然延长疗程可减少复发。如果应用Peg-IFN-α抗病*治疗24周时，若HBsAg定量仍然＞00IU/mL，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs长期治疗。对于治疗有效的患者，疗程至少为48周，还可以根据病情需要延长疗程至96周。总的原则是越有效，越延长疗程，如果没有效，应该及早停药。对于HBeAg阴性患者来说，一般年龄相对较大，疾病相对较重，且停药复发率高。因此，应用ETV、TDF或TAF治疗的时间相对较长，建议治疗到HBVDNA检测不到且HBsAg消失才停药随访。如果应用Peg-IFN-α抗病*，治疗12周进行疗效评价，若HBVDNA下降＜2lgIU/mL，或HBsAg定量下降＜1lgIU/mL，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs长期治疗。同样对于治疗有效的患者，疗程至少为48周，还可以根据病情需要延长疗程至96周。对于代偿期肝硬化患者，首选ETV、TDF或TAF长期治疗，停药前除了评价病*和血清学指标外，肝硬化是否改善或逆转至关重要。也可以选择Peg-IFN-α治疗，特别是有HCC家族史的患者可以首选Peg-IFN-α治疗，但需密切监测相关副反应。而失代偿期肝硬化患者，则只能选择ETV、TDF或TAF长期治疗，值得注意的是，尽管HBVDNA检测不到，甚至HBsAg已经消失，但肝硬化很难逆转，仍然可以出现各种并发症，甚至死亡。

4　特殊人群的治疗

临床上除了一般CHB或肝硬化患者，还有很多HBV感染的特殊人群，例如NAs经治病*应答不佳或耐药的患者、儿童或孕妇、HBV/丙型肝炎病*（HCV）或HBV/人类免疫缺陷病*（HIV）重叠感染患者、合并肾病或肝移植的患者等等，这些特殊类型的患者比较复杂，治疗起来也比较困难，需要特别