北京中科专家 https://wapjbk.39.net/yiyuanfengcai/ys_bjzkbdfyy/乙肝是由乙型肝炎病*(hepatitisBvirus,HBV)引起的以肝脏炎症和坏死病变为主的一种感染性疾病，是法定乙类传染病，具有传染性较强、传播途径复杂、流行面广泛、发病率高的特征。
根据《柳叶刀》发布的论文，年中国人十大死亡原因中，肝癌排到第五名。中国80%的肝癌和乙肝相关，乙型肝炎仍是威胁人们健康的“重要杀手”。目前中国乙肝病*携带者约万，占到全球数量的1/3左右，发病率为71.77/10万人，在甲乙类传染病中最高；死亡人数为人，死亡率0./10万人。
全球范围内乙肝疫苗的应用显著降低了慢性乙肝的发病率。中国一般人群乙肝表面抗原阳性率由年9.75%降至年7.18%，再降至年5%左右，由乙肝高流行区降至中流行区水平。乙肝病*携带者人数由年1.2亿降至年万，年降至万例，乙肝流行率连年下降。尽管疫苗的推广让乙肝患者每年减少约万人，但存量患者基数庞大，不容忽视。这万携带者中有万人有慢迁肝、慢活肝，即发生肝脏损害或炎症。
从整个抗病*领域来看，乙肝、HIV、呼吸道病*（流感、呼吸道荷包病*）等领域是未来研发的主战场。而全球抗病*研发管线中，HBV药物最多，占34%，且作用机制丰富多样，包括直接抗病*药物、间接抗病*药物。HBV新药也是国内公司重点布局的抗病*细分领域。
现有乙肝治疗药物有核苷类和干扰素两类，都无法彻底清除病*
乙肝疫苗是公认的预防乙肝最安全、最有效的方法。但是疫苗只作预防疾病用，针对已经感染了乙肝病*的人群来说，乙肝疫苗并不能起到治疗效果。HBV由于不易被清除、半衰期长等天然属性，在临床上存在较大的缺口。在临床上，慢性乙肝的治疗目标分为三个层面：
（1）HBVDNA抑制，eAg/eAb血清学转化。
（2）功能性治愈。在患者血清中检测不到HBsAg和HBVDNA，同时伴有或不伴有乙肝表面抗体的血清学转换。但HBVcccDNA可能在肝细胞中持续存在，在完成有限治疗疗程后肝损伤消退，肝细胞癌（HCC）风险降低。
（3）完全治愈。完全根除HBV，包括肝内cccDNA和整合的HBVDNA。
现有药物长效干扰素、核苷类药物（NAs）均无法实现彻底治愈。核苷类实现表面抗原转阴的比例仅有1~3%，干扰素也仅有5~10%，在远期疗效和风险控制上有待提升。
干扰素包括普通干扰素Intron(IFN-α-2b)和两款长效聚乙二醇干扰素Pegintron(PegIFN-α-2b)、Pegasys(PegIFN-α-2a)。普通IFN-α治疗慢性乙型肝炎患者具有一定疗效，而PegIFN-α能取得相对较高的HBeAg血清转换率、HBVDNA抑制及生化学应答率。
核苷类似物主要包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦二吡呋酯以及富马酸丙酚替诺福韦等，富马酸替诺福韦酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）的上市，有效提高了乙型肝炎的病*抑制率，大幅改善了治疗耐药的问题。TDF和TAF分别是吉利德于年和年获批的乙型肝炎治疗药物，TAF是TDF的改良版，改善了长期服用TDF可能对肾脏和骨密度造成损伤的问题。
现有乙型肝炎治疗药物中，TAF的疗效最优，副作用最小，可以达到60%以上的HBVDNA转阴率。但目前的乙型肝炎疗法还远远无法达到彻底清除病*。乙肝药物研发的终点是结合HBsAg丢失、抑制新的肝细胞感染、消除共价闭合环状DNA（cccDNA）池和恢复免疫功能以实现病*控制。慢性乙肝发病机理研究、新作用机制药物研发均存在巨大的探索空间。
进展中的研发方向
衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、siRNAs、免疫靶向药物（包括PD-1/L1、OX40、TLR）等在研药物均值得
