作者：朱名超单位：湖北医院检验科乙型肝炎病*（HBV）是乙型病*性肝炎的病原体，属于嗜肝脱氧核糖核酸（DNA）病*。在HBV感染的血液中，可见3种不同形态与大小的颗粒：大球形颗粒、小球形颗粒及管形颗粒三种。大球形颗粒是完整的HBV颗粒，又称Dane颗粒，其表面是乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和少量前S1抗原，中心部分的直径约27nm，为病*的核心，其中包括核心抗原（HBcAg）和e抗原（HBeAg）。小球形颗粒：直径约22nm，是病*的囊膜结构，成分为HBsAg和少量的S1抗原，无感染性，由组装大球形颗粒时产生的过剩的病*衣壳装配而成；管形颗粒：直径约22nm，长度可在～nm之间。实际上它是一串聚合起来的小球形颗粒，因此我们实验室检测的乙肝血清学标准物（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、抗HBc及前S1抗原）就是这些病*的颗粒，而HBeAg是大球形颗粒的核心成分，HBeAg阳性，即标准着病*在体内复制活跃。经过一个多世纪的研究，人类至今仍没有很好的治愈乙肝，人们经常谈乙肝色变。据世界卫生组织估计，全世界约有3.5亿慢性乙肝感染者，其中仅有不足5%的人接受过检测，病*性肝炎每年约导致全球万人死亡[1]，中国约有1亿名慢性乙肝感染者，占全球肝炎总负担的1/3。近年来，由于乙肝疫苗的普遍接种，我国慢性HBsAg携带的人数已明显减少，但慢性HBsAg阳性的感染者和慢性肝病仍高达万。目前，实验室检测乙肝病*感染结果仍是目前临床用于诊断乙肝的主要依据[2]。最常见的乙型肝炎病*血清学标志物是“五项指标”（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和抗HBc），其中HBsAg、HBeAg、抗HBc三项阳性俗称“大三阳”，而HBeAg阳性表明病*在肝脏内复制活跃，传染性强。其次，是乙肝病*DNA检测，血清HBV-DNA检测是现阶段临床用于诊断乙肝病情的“金标准”，是HBV复制和传染性的直接标志。可进行定量检测，对判断传染性和判定抗病*疗效具有重要意义。然而近期，我们发现了一例乙肝大三阳，但HBV-DNA是阴性的患者。案例经过一个女性患者，1天前因头痛难忍而就诊，门诊开具常规检查，血常规和肝肾功能结果正常，而乙肝六项提示大三阳，随即又开具乙肝DNA检查，HBV-DNA结果呈阴性，如下图：患者乙肝三系检测结果患者HBV-DNA结果既然HBeAg（+）是反映HBV病*复制活跃较为实用的指标，那么HBeAg（+）一般认为HBV-DNA也应该（+），乙肝“大三阳”为何乙肝病*(HBV)DNA会（-）呢？？？你的第一反应一定是检测结果出了问题。但是经过复查病人的血样，结果与之前一致，而且HBsAg强阳性，＞IU/ml，HBeAg阳性，前S1也呈阳性。前S1抗原在病*感染、装配、复制和刺激机体产生免疫反应等方面起着十分重要的作用，被认为是比HBeAg更敏感的病*复制标志[3]，说明检测结果没有问题。那么是什么原因导致这种检测结果呢？带着疑问，查阅了相关文献。HBV-DNA定性和定量检测反映了病*复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBV-DNA水平的监测，以及评价抗病*疗效，然而一些国产荧光PCR定量试剂检测灵敏度只能达到-拷贝/ml，难以检出低病*载量的患者[4]，最新版《慢性乙型肝炎防治指南》将富马酸丙酚替诺福韦(TAF)作为一线抗病*药[5]，TAF的全球Ⅲ期临床试验结果显示，HBeAg阳性慢性乙肝患者接受TAF治疗48周、96周，其HBV-DNA＜29IU/ml的发生率可高达64%[6]，看到这里相信大家心中已经有了答案，医院所用的HBV-DNA试剂盒的检测下限是IU/ml，所以当其低于IU/ml可能是检测不出来的。因此，可能存在以下原因：1.患者在口服抗乙肝病*药物如核苷（酸）类似物的治疗中，HBV-DNA阴转（并非真正转阴，而是其血浆中含量低于试剂盒的检测下限）后，HBeAg可以仍然（+）。2.急性乙型肝炎约95%以上的患者可凭借自身免疫功能清除乙肝病*，由于HBV-DNA在血液中的半衰期短于HBeAg，故HBV-DNA阴转后，HBeAg仍可（+）。3.假阳性问题，如美国FDA批准的乙肝病*血清学标志物“五项指标”中的HBeAg，正常临界（cutoff）值为1.0S/CO，而＜3.0S/CO的阳性结果中，就存在假阳性，应引起注意。另外，处于HBeAg阴性HBV感染的非活动性HBsAg携带状态，HBV-DNA也可能是阴性的。那么该例患者乙肝大三阳，但HBV-DNA是阴性的原因到底是什么？经过追踪发现该患者正在服用恩替卡韦，此次检查是为进行口服抗乙肝病*药物的治疗监测，因此该患者体内病*的载量可能被控制在IU/ml以下，常规的HBV-DNA检测结果为阴，HBeAg依然（+），此时，如换用高敏HBV-DNA检测方法，可能会出现阳性，但遗憾的是本院未开展高敏HBV-DNA检测，无法验证患者是否HBV-DNA低于检测下限，只医院进行高敏的HBV-DNA检测以求更精准的检测结果。该患者经过抗病*治疗监测，肝功能指标均正常，虽然HBeAg（+），但HBV-DNA被控制在检测下限，说明该患者药物治疗良好，病*在体内被抑制。随着乙肝疫苗的广泛接种，一线抗病*药物大幅降价，药物可及性提高，扩大乙肝筛查人群谱将有助于乙肝诊断率及治疗率的提高，会逐步达到世界卫生组织提出的“到年消除病*性肝炎的公共卫生威胁”的要求。同时，我国最新版慢乙肝防治指南推荐使用强效低耐药的核苷(酸)类似物及疗程，把TAF列入一线抗病*使用药物，将“临床治愈”作为可追求的治疗目标，相信不久的将来，乙肝将会被治愈。
[1]Magallanes-GarzaGI,Valdez-AlatorreC,Dávila-GonzálezD,etal.RapidimprovementofacriticallyillobstetricpatientwithSARS-CoV-2infectionafteradministrationofconvalescentplasma.IntJGynaecolObstet..
[2]刘勇.乙肝病*感染检测研究进展.中国医疗器械信息..26(06):26+29.
[3]陈虎.双抗体夹心法检测乙肝病*前S_1抗原的临床意义.华南预防医学..(02):66-67.
[4]李兰娟.努力提高我国病*性肝炎的实验室诊断水平.中华检验医学杂志..30(08):-.
[5]王贵强,王福生,庄辉等.慢性乙型肝炎防治指南(年版).中国病*病杂志..10(01):1-25.
[6]陆海英,徐小元.《慢性乙型肝炎防治指南》(年版)解读.临床内科杂志..37
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