目前治疗乙肝，很多患者愿意尝试以干扰素为基础的联合治疗，希望能达到更好的治疗效果，比如实现e抗原的转换，甚至表面抗原的转阴。对于部分有肝癌家族史的患者来说，也愿意使用干扰素争取达到更高的治疗目标，来降低肝癌的风险。
但是联合干扰素的时机，联合治疗后的应答效果，还是存在个体差异的，大多数时候都是希望优势患者使用干扰素，才能发挥干扰素的免疫调节作用，提供抗原血清学的转换比例。
临床中，对于小三阳的乙肝治疗来说，较高的转氨酶水平、较低的表面抗原和DNA水平，一般是使用干扰素的优势时机。如果前期使用核苷类似物实现了乙肝病毒DNA转阴，但是表面抗原水平较高，没有转氨酶升高等免疫增强的表现，这个时候选择联合治疗，治疗效果会怎么样呢？
今天分享一位网友的咨询。黄医生你好，我查出乙肝20多年，男性，今年36岁。年查病毒dna由3次方上升到5次方，医生说小三阳，肝功能正常，dna5次方，有家族史（伯父肝癌），就给予Taf替诺福韦抗病毒治疗。由于表面抗原多，抗病毒一年半，表面抗原没有明显下降，今年10月份主动要求taf联合派罗欣治疗。打针前用进口罗氏试剂抗原，国产试剂多，现在联合治疗8周，抗原未见下降。我想知道，为什么联合治疗后，治疗效果不好？
这位患者使用韦立得抗病毒治疗，已经实现了病毒DNA在高敏检测的下限，但是表面抗原水平仍较高，目前主流观点认为表面抗原水平低于IU/ml时，使用干扰素的效果会更好，实现表面抗原转阴的机会会更大点。
但这也不是绝对的，有少数大三阳肝炎患者在乙肝病毒DNA含量很高（7次方以上），表面抗原很高时联合治疗，也有机会实现表面抗原转阴。其中，不管是大三阳，还是小三阳，要实现表面抗原的更多清除，首先是机体的免疫功能能够恢复或增强，表现为谷丙转氨酶的明显升高、肝穿刺病理提示的显著炎症，或者随访发现病毒量快速下降伴有表面抗原的显著降低等。
这位患者在联合干扰素抗病毒2个月后，为什么表面抗原没有下降，治疗效果欠佳呢？
这位网友当时选择使用干扰素时，还不是优势患者。年慢性乙肝防治指南已经对选择联合治疗提出了推荐：对于已经使用核苷类似物治疗的乙肝患者，符合条件的优势人群联合长效干扰素可以使部分患者获得功能性治愈。开始治疗时的表面抗原水平（基线表面抗原）可以预测治疗结束时的疗效，基线表面抗原小于IU/ml的患者，有更高的治愈率。
当时这位网友选择联合治疗时，表面抗原依然较高，远高于IU/ml，说明现在的免疫功能并不足以清除更多的表面抗原。尽管最近一次复查提示了转氨酶轻度升高，不排除干扰素诱导的肝炎活动，但是总体的免疫应答还是欠佳。
这个时候是继续使用干扰素还是暂停好呢？对于这一疑问，我们要考虑长期使用干扰素可能出现的不良反应，也就是安全性问题。除了安全性要考虑外，长期无效地使用干扰素对乙肝的治疗还是有一定的影响，建议用核苷类似物维持治疗，原因是：
1.长期干扰素治疗将消耗HBV特异性CD+8T细胞功能从而制约疗效。
2.核苷类似物维持期治疗可强效抑制病毒血症，避免cccDNA回补，并且可以恢复CD+8T细胞，为再次启动干扰素治疗提供理想条件。
对于e抗原阴性的乙肝患者，如果开始治疗的时候发现表面抗原水平还很高，可暂不急着联合干扰素治疗，先用核苷类似物持续抑制乙肝病毒复制，持续耗竭cccDNA，减少耐药和复发的风险。
而使用长效干扰素的目标可以做到逐步清除表面抗原，在不断降低表面抗原的时候，可以晋升或维持优势人群的条件，再逐步提升表面抗原的清除率。
这种优化方案，以核苷类似物为基础的联合或分阶段使用长效干扰素，既可以体现定目标不定疗程的个体化原则，也体现了安全有效为原则，还是可以考虑的。