（报告出品方/作者：国联证券，吴雅春、郑薇）
1.宫颈癌负担沉重，HPV疫苗是最重要预防途径
1.1.宫颈癌发病率和死亡率位居女性癌症前列
全球宫颈癌发病率位列女性肿瘤第四，死亡率第三。据国际癌症研究机构（IARC，世界卫生组织下设机构之一）数据，年全球新发宫颈癌约60万例，发病率约为13.3/10万人，在女性恶性肿瘤中排第四位，国内女性生殖系统肿瘤排第一。因宫颈癌死亡病例约34万，死亡率约为7.3/10万人，在女性恶性肿瘤中排第三位。
我国新发宫颈癌患者数量占比全球近20%，发病率为女性生殖系统肿瘤第一。年我国宫颈癌新发宫颈癌患者病例约11万，占全球比例约18.3%，发病率为10.7/10万人，在国内女性恶性肿瘤中排第六位，在女性生殖系统肿瘤中排第一位。死亡病例约6万，占全球比例约17.6%，死亡率为5.3/10万人。可见中国和全球的宫颈癌负担沉重。
1.2.高危型HPV持续感染为宫颈癌的主要病因
现今研究发现，HPV感染是宫颈癌发病的主要原因。人乳头瘤病毒（HPV）是一种双链环状DNA病毒，其传播途径分为性传播、母婴传播以及皮肤黏膜接触，其中性传播为最主要传播途径。大部分性活跃妇女（70%～80%）和男性均会在人生某个阶段感染该病毒，有的还会反复感染。大部分HPV感染后会在平均8个月后清除，但部分持续感染高危型-HPV的女性会逐步发展成宫颈上皮内瘤变（CIN）甚至宫颈癌。此外，男性持续感染HPV后也会引起包括阴茎癌、肛门癌、头颈癌等恶性肿瘤。
20岁及40岁左右为我国两个主要HPV感染年龄高峰。年轻性活跃女性子宫颈部位HPV感染率最高，感染高峰年龄为20岁左右，此外，我国还存在第二个高峰年龄，约在40-45岁左右。
90%的宫颈癌由感染高危型HPV引起。目前已鉴定的HPV有余种亚型，其中有40多种与宫颈感染相关，按致癌风险可分为低危型和高危型HPV。低危型常导致低度鳞状上皮内病变及良性生殖器疣，而高危型则多导致高度鳞状上皮内病变和宫颈癌。该等高危HPV感染主要由16、18、31、33、45、52、58型HPV引起，导致了全球约90%的宫颈癌病例，其中16、18为最常见的高危亚型，可引起70%的宫颈癌。
1.3.接种HPV疫苗为预防宫颈癌最有效措施
年，世界卫生大会通过《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》，推荐采取综合方法预防控制宫颈癌。其中接种HPV疫苗被世卫组织（WHO）建议为一级预防方法，并且建议9-14岁少女应在其进入性活跃期之前接种。
接种HPV疫苗者宫颈癌及CIN3发病率大幅下降。8年，HPV疫苗纳入英国免疫规划，为英国12-13岁女孩提供常规疫苗接种，并为14-18岁女性提供补种计划。《柳叶刀》一项研究显示，与未接种者相比，12-13岁（年9月1日至年8月31日出生）、14-16岁、16-18岁接种者宫颈癌发病率分别降低了87%、62%、34%，宫颈上皮内瘤变3级（CIN3）发病率分别降低了97%、75%、39%。
从国家宏观和病人微观层面上看，接种HPV疫苗均具备较大卫生经济学效益。
宏观层面：国家癌症中心做了中国消除宫颈癌优化路径的相关研究，至年我国都仅采用宫颈癌筛查的防控策略，假设我国采取筛查结合疫苗的优化路径，并在-年扩大在宫颈癌预防方面的经济投入，与维持现状不变相比，年及以后宫颈癌防治总费用将显著降低。
微观层面：根据中华流行病学杂志文章，不同国家宫颈癌患者的治疗费用差距较大，其中如美国、荷兰等发达国家人均治疗费用较高。9-年研究数据显示，我国宫颈癌患者次均费用为.89元，其中日均住院费用在-元区间，平均住院日为22-26天区间。从经济成本来看，万泰生物HPV二价全程接种费用为元（9-14岁，两针）/元（15-45岁，三针），三针的费用占宫颈癌治疗费用仅为3.6%。
2.国内女性HPV疫苗存量市场累计达千亿，将于未来5-10年逐渐释放
2.1.国内渗透率仅为5.2%，提升空间大
自6年默沙东首个HPV疫苗获批以来，全球至今仅有默沙东、GSK及万泰生物三个厂家生产的四款HPV疫苗上市，年底，万泰生物研发的国内首个国产2价疫苗获批上市，成为全球第三家HPV疫苗供应商。
我国HPV疫苗批签发量逐年大幅增长，但渗透率仍较低。国内HPV疫苗批签发量自GSK和默沙东进入中国市场以来增长迅速，-年累计批签发量达万剂，假设万泰生物年销量约万剂，简单以智飞生物与默沙东签订采购金额增长比例计算去年四/九价采购量，我们预计至年累计销售量超万剂（由于市场供不应求，我们假设批签发量和采购量等于销量），以每人3针计算，目前已有超0万人接种HPV疫苗。以我国-适龄人群约3.84亿人计算，渗透率约5.20%。
2.2.政策推动下，渗透率有望提升
国内多个省市推行二价免费或补助接种。继WHO提出消除宫颈癌的全球战略后，为响应全球的战略规划，我国推出相关政策，力争在15个试点地区实现WHO提出的15岁前适龄女孩的HPV疫苗人群接种覆盖率达到90%以上的目标，目前已有江苏连云港、江苏无锡、内蒙古鄂尔多斯、广东省、成都市、山东济南、福建省、河北石家庄、海南、重庆等城市逐步推行适龄人群二价HPV疫苗免费或补助接种。我们认为，随着各省份政策陆续推进，国内二价市场空间有望打开。
根据第五届国际HPV疫苗知晓日活动，截至今年2月28日，成都市11万余名在校适龄女生已完成HPV疫苗首剂接种，接种率高达92.38%。从成都的执行结果来看，我们认为在政策推动下，我国有望在年实现9-15岁女性90%的接种目标。
2.3.国内女性存量市场累计达千亿，国产疫苗有望受益
我们对国内9-45岁女性市场空间进行测算。
国内9-45岁女性存量市场重要假设：
各年龄段在已接种0万人中的占比：根据中国疫苗和免疫的一项研究，我国9-15岁接种率约1%，主要的接种人群集中在16-45岁，假设9-15/16-26/27-45岁分别占比2%/50%/40%，另外我们假设已经有8%（每年45岁接种的人占据2%）的女性退出了9-45岁年龄段。
渗透率：对于9-15岁女性人群，我国多个省市已陆续推行二价免费或补助接种政策，我们预计相关政策有望普及全国，因此我们假设中性情况下，渗透率可达70%，对于16-26及27-45岁人群，我们假设中性情况下渗透率分别达40%/20%。
价格：参考各省市的中标价格。二价疫苗因为GSK占比较少，泽润生物尚未上市，保守假设二价疫苗价格与万泰生物价格一致。
接种剂次：万泰生物的二价疫苗在9-14岁年龄段只需打两针，经我们测算，这部分市场占整个二价疫苗市场比例约一半，因此我们假设以二价疫苗每人2.5针计算。其他疫苗根据说明书假设。
国内HPV疫苗供不应求，未来3-5年国内产能快速释放
需求量分析：假设9-15岁女性接种二价疫苗，每人两针，按中性70%的渗透率，需要万支，16-26岁及26-45岁分别按40%及20%的渗透率，每人三针，预计需求量为2亿支，按中性预计存量市场总需求为2.68亿支。
默沙东年年报四价及九价疫苗收入为56.7亿美元，同比增39%，假设国内增长30%-40%，预计国内默沙东批签发量为-万剂，按照默沙东年报预计，公司将在年逐渐释放新产能预计到年实现翻番，预计年复合增速为13%，假设未来三年默沙东国内的供应量复合增速为20%，预计-年合计供应万剂，国内HPV疫苗厂家预计需供应1.9亿支，从目前国内万泰生物公布年产能万支看，仍供不应求，存量市场保守预计超过亿元，国产疫苗产能扩充较快，有望受益。
国内女性每年增量市场重要假设：
渗透率：我们假设增量人口大部分能在9-15岁进行接种，因此我们假设中性情况下，渗透率可达70%。
各价型占比：随着国家的补助，我们假设9-15岁市场将被二价疫苗占据，而少部分人在未来九价扩展年龄段获批，为追求更高预防效果而打九价，因此假设二价/九价占比90%/10%。
价格：参考各省市的中标价格。二价疫苗方面，因为GSK占比较少，泽润生物尚未上市，因此保守假设二价疫苗价格与万泰生物价格一致。
接种剂次：我们认为增量市场几乎被万泰生物的二价占据，并大部分在9-15岁接种（万泰9-14岁女性只需打两针），因此我们假设以2针/人计算。其余疫苗根据说明书假设。保守测算得到国内女性每年增量市场约为26亿元人民币。（报告来源：未来智库）
3.HPV疫苗峰值销售时间有望进一步延长
3.1.男性适应症已进入临床，未来市场空间仍较大
在男性适应症方面，年默沙东九价疫苗针对20-45岁男性适应症进入国内三期临床，国内瑞科生物二价及康乐卫士九价也进入一期临床，有望成为女性市场之后另一个达千亿的市场，进一步延长HPV疫苗的峰值销售时间。
国内男性9-45岁人口有3.6亿，参考上述国内男性HPV疫苗在研格局，布局9-18岁男性人群的有九价，19-45岁男性人群的有二价和九价，接种程序均为三针，假设二价和九价价格分别为元/支及元/支（考虑到国产九价上市后降价）。参考美国男性青少年接种率56%，假设在中性情况下，国内9-18岁/19-45岁男性人群渗透率分别达20%/10%，我们预计国内男性累计市场空间仍可超千亿元。
3.2.国产九价进入临床，获批后有望进一步提升渗透率
年默沙东开展九价疫苗扩大其适龄人群至9-45岁女性的桥接试验，此外，国内博唯生物、万泰生物、康乐卫士、安百胜生物/瑞科生物九价疫苗也进入临床III期，九价拓展适龄人群及国产疫苗上市后价格下降有望进一步提升27-45岁女性的渗透率，扩大国产疫苗的市场规模。
3.3.海外市场预计五年翻倍，国际化将进一步拓展市场空间
根据默沙东、GSK、万泰生物的年报披露，我们预计年全球HPV疫苗市场约为64亿美元，近10年复合增速约为12.9%。其中默沙东四/九价疫苗于年合计销售56.73亿美元，同比增长44%，占比89%，6-年复合增速达24%。年GSK的二价HPV疫苗销售1.38英镑，同比下降1%，占比3%，占比逐渐下降，7-年复合增速达21%。我们预计万泰生物年销售约33亿人民币，同比增长%，占比8%，呈现快速放量趋势。
据FortuneBusinessInsights预计，-年全球HPV疫苗市场将以复合增速16.3%继续增长，即年将超亿美元。
经我们测算，全球9-15岁女性存量市场空间达98亿美元，每年女性增量市场达22亿美元。
WHO提出全球90%女性15岁前接种目标。年全球15岁前女性HPV疫苗的接种率仅达14%，在年11月17日，WHO发布《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》，提出到年全球90%女性在15岁前接种HPV疫苗的目标。根据WHO数据，截至年10月，全球已有个国家和地区将HPV疫苗纳入免疫规划，免费为适龄人群进行接种。
发展中国家相比发达国家仍有较大渗透空间。随着疫苗上市后越来越多发达国家将HPV疫苗纳入免疫规划，发达国家市场渗透率在60%左右。发展中国家存在差异化，如卢旺达、不丹等国家将HPV疫苗纳入免疫规划，渗透率较高；对于其他发展中国家，由于供给不足，渗透率较低，整体渗透率在9%左右，这些国家将是未来国产HPV疫苗国际化的主要目标。
基于以上论据，我们分别对高收入和中低收入国家的9-15岁女性HPV疫苗市场空间进行测算。
高收入国家9-15岁女性存量市场空间保守预计约17亿美元
重要假设：
渗透率：年发达国家整体的HPV疫苗渗透率约60%。因此我们假设，在乐观情况下，9-15岁人群可达到WHO90%的渗透率目标，保守情况下，也能在60%的基础上升到70%。预计保守存量需求为万剂。
接种剂次/人：不同国家接种程序有所区别，我们保守假设每人只接种了两针。
各价型占比：由于发达国家的高收入水平，以及对生活质量的追求，我们假设九价将占据一半渗透率，四价和二价分别可达30%/20%。
价格：参考WHO数据，年高等收入国家的二价/四价自行采购价格约为30/50美元/剂，年九价约为90美元/剂。
中低收入国家9-15岁女性存量市场空间保守测算达81亿美元
重要假设：
渗透率：年中低收入国家9-15岁女性渗透率仅为9%，我们假设在WHO的推动下，渗透率保守提升到50%，预计对应人群为1.8亿，对应需求3.5亿剂。
接种剂次/人：不同国家的接种程序有所区别，因此我们保守假设每人只接种了两针。
各价型占比：通过WHO数据，我们发现中等收入国家较少采购九价，因此我们假设九价占比仅20%。对于二价和四价，我们预计万泰生物的二价即将出口海外，将为全球提供一部分产量，而默沙东的四价产能较低，因此我们假设二/四价分别占比50%/30%。
价格：参考WHO数据，二/四价的价格约为GAVI价格（约4.5美元/剂）的两倍左右。WHO未披露中等收入国家九价采购价格，我们参考年高等收入国家采购九价的最低价格为80美元/剂。
综上，高收入国家/中低收入国家9-15岁女性存量市场空间保守测算分别为17/81亿美元，合计全球9-15岁女性存量市场达98亿美元。
全球每年女性增量市场预计达30亿美元
据WHO统计，近年全球新生儿约为1.4亿，其中女性占了万，假设70%的女性接种HPV疫苗，预计每年需求量接近1亿剂，约有30亿美元的增量市场空间。
价格：参考WHO数据，假设价格为发达国家和发展中国家价格的均值。
4.HPV疫苗进入门槛高，降本增量是关键
4.1.HPV疫苗研发壁垒高，投入大
HPV疫苗行业在6年首家企业上市至今约15年期间仅四款获批，主要源于病毒样颗粒（VLP）的技术难点高，HPV疫苗的研发周期长以及研发成本高。
HPV疫苗技术难点高
HPV是主要由基因组DNA及其外壳蛋白构成。其中主要的外壳蛋白由L1和L2构成，L1也是构建预防型HPV疫苗主要蛋白，L1可形成五聚体，具有较强的免疫原性，72个五聚体自组装成类病毒颗粒，即病毒样颗粒（VLP）。
VLP在形态、结构、立体对称性、构象表位等方面均与天然病毒相似但无致病性，能通过模拟天然病毒有效激发机体免疫系统产生免疫保护，抵御天然病毒入侵。基于VLP生产的疫苗因其高免疫原性和安全性，最早在乙肝疫苗中使用，年万泰生物获批的戊肝疫苗也是基于VLP生产的疫苗。目前上市的HPV疫苗主要为各亚型VLP混合而成。使VLP能稳定表达、正确折叠、高密度发酵提纯及体外再组装是疫苗有效性的关键。高价HPV疫苗可提高宫颈癌疫苗预防效果，但同时也意味着在研发上，需要增加VLP的种类，而不同HPV血清型之间的干扰及抗原含量的增加可能会导致安全问题，因此高价HPV疫苗研发难度更高。
研发周期长，成本高
目前已上市的HPV疫苗的临床注册研究均以宫颈上皮内瘤样病变（CIN）为临床终点，在临床上，检测潜在的宫颈病变往往需要多年时间，因此，从临床I期至最终上市通常需要近十年开发周期。参考万泰生物的开发周期，其二价HPV疫苗于2年立项，7年申报临床试验，年底获批，年5月首批接种，整个周期大约18年。
长时间的研发周期通常导致较高的研发成本，据一项研究显示，默沙东的四价Gardasil及九价Gardasil9疫苗的I-III期临床试验研发成本在10.5亿美元至12.1亿美元。
4.2.全球竞争格局良好，国产疫苗具有价格和剂次优势
全球获批的HPV疫苗有4款，合计3家供应商。其中万泰生物的HPV疫苗目前仅在国内销售，GSK和默沙东在海内外均有销售。
预防效果上，二、四价对于HPV宫颈癌的预防有效率达到70%，九价则提升至90%。另外，默沙东的九价于年6月还获得FDA批准新增适应症口咽癌和其他头颈癌症。
接种剂次上，除万泰生物二价HPV疫苗在9-14岁女性接种两针外，其他均是接种三针。价格上，疫苗价格随着价型增加而提升，目前万泰生物的二价疫苗价格约为GSK价格的一半，默沙东四价疫苗的40%，九价疫苗25%左右，万泰生物的二价疫苗具备明显的接种次数和价格优势。
在研格局方面，海外临床研发进度较快的机构是印度血清研究所（SerumInstituteOfIndiaPvt.Ltd，SII），按全球疫苗生产和销售剂量计算，SII是全球最大的疫苗厂商，其四价HPV疫苗目前在临床II/III期阶段。根据联合国儿童基金会的