我国药企福建广生堂药业股份有限公司自主研发的乙肝在研新药GST-HG，在年欧洲肝脏线上数字大会宣布了研究进展。这是一种乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂，目前，它正处于I期临床试验阶段。以下是该药物的临床前研究完整设计方法和实验数据。
乙肝国产在研新药GST-HG，临床前数据，在年欧肝会宣布
研究人员认为，目前用于慢性乙肝病毒（HBV）的治疗方法中，很少可以实现乙肝表面抗原清除，而乙肝表面抗原清除也被认为是慢性乙肝的最终治疗终点之一，若实现这一结果，可以导致免疫功能恢复并实现病毒控制。GST-HG是乙肝病毒基因表达的小分子抑制剂，可以在体外和HBV小鼠模型中，显著降低乙肝表面抗原和HBVDNA的水平。
使用ELISA、qPCR和northern印迹法，测定HepG2.2.15细胞和原代人肝细胞（PHH）中HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBVDNA和RNA的影响。末端核苷酸转移酶4B(TENT4B)结合和抑制测定如先前所述进行（Nagpal等人，CellStemCell；26(6)：-）。在AAV-HBV小鼠模型中，评估了GST-HG体内抗病毒作用。
结果表明，GST-HG可以有效抑制HepG22.15细胞中的乙肝表面抗原(EC50=3.4±nM)、乙肝e抗原(EC50=8nM)和乙肝病毒载量（EC50=3.3±1.7nM)的分泌（CCmicroM），并与恩替卡韦产生协同效应。GST-HG的抗病毒作用不受50%人血清的显著影响(EC50倍移=1.5)。
PHH对乙肝表面抗原和e抗原的分泌也有强烈抑制作用，EC50值为分别为18和19nM。在细胞培养实验中，尽然程度较轻微，但GST-HG以浓度依赖性方式显著降低了HBV2.4/2.1kbRNA以及3.5kb前基因组RNA的水平。
结果表明，GST-HG结合重组TENT4B，并在体外有效抑制其酶促功能，破坏mRNA的聚腺苷酸化尾部。在九个人类细胞系和原代细胞（CCmicroM）中，没有观察到显著的细胞毒性。由于没有其他测试的DNA和正/负链RNA病毒受到抑制，这表明GST-HG对抑制乙肝病毒复制是特异性的。
在AAV/HBV模型中，GST-HG在给药28天后，表现出明显的剂量依赖性血清乙肝表面抗原水平下降（~1log10）。与替诺福韦的组合使用可以产生协同叠加效应。GST-HG的耐受性良好，未观察到对动物体重的显著影响。
研究人员给出的结论是，GST-HG是一种新型、口服生物可利用的HBV基因表达抑制剂。它具有出色的体外抗病毒效力和体内功效，并且在啮齿动物中，具有良好耐受性。GST-HG的抗病毒作用分子机制，包括强烈抑制乙肝表面抗原分泌，涉及与TENT4B结合和抑制，导致HBVmRNA的聚腺苷酸化尾部缩短，从而加速其降解。有必要进一步开发用于慢性HBV感染的GST-HG。目前，GST-HG正在进行I期临床评估（PO-）。
小番健康结语：目前为止，只