HBV核心抑制剂，是开发慢乙肝在研新药热门靶点之一。在HEPDART大会上，研究人员带来了AssemblyBiosciences开发的多种在研HBV核心抑制剂研究进展。
在研乙肝新药VBR，核心抑制剂开发进展，HEPDART大会发表
一、核心抑制剂主要作用机理
研究人员介绍，核心抑制剂是一类新的抗病毒药物，当联合用药时，有可能深化病毒抑制并提高慢性乙型肝炎(cHBV)感染患者的功能性。核心抑制剂具有多种作用机制（MOA），包括(1)抑制pgRNA衣壳化，阻止新病毒颗粒的组装和释放，以及(2)破坏进入的衣壳，阻止从头形成cccDNA。
相信针对这两种MOA的活性来开发创新药物，可能实现更高的临床转化价值。Assembly公司目前HBV管道中，已有三个正在开发的HBV核心抑制剂组合，每个核心抑制剂都是基于这两种MOA的效力来增加抑制HBV复制。Vebicorvir(VBR)，目前处于2期联合研究阶段；ABI-H处于1期研究；ABI-H最近被提名开发，并已进入IND支持研究。
二、以往关于VBR试验数据
Vebicorvir(VBR)属于二苯并噻嗪结构类别，在体外研究对抗新病毒颗粒形成的EC50为0.15mM，对抗从头cccDNA形成的EC50为2mM。在健康受试者的1a期临床评估结果表明，以毫克至0毫克剂量使用增加了暴露量，药物平均半衰期约为24小时。
在cHBV患者中进行的1b期28天研究中，当VBR以毫克至毫克的剂量每日给药1次时，VBR证明了对血清HBVDNA和血清RNA的剂量依赖性抗病毒抑制作用，在毫克时达到最大抑制（平均最大减少与基线相比，HBVDNA为2.8log10IU/mL）。
在2期临床研究期间，对初治(TN)乙肝e抗原（HBeAg）阳性和病毒学抑制（VS）e抗原阳性或e抗原阴性cHBV患者，随机接受VBR或安慰剂加核苷（酸）类逆转录酶抑制剂（Nrtl）治疗24周。研究人员观察到，在TN和VS人群中，与单独使用核苷类药物相比，VBR+Nrtl组合可导致更深的抗病毒抑制作用。符合条件的受试者，随后在扩展研究中接受了VBR+Nrtl。
符合中断治疗标准的扩展研究中的受试者（在第52周或更晚时，总HBV核酸[DNA+pgRNA]20U/mL和HBeAg≤5IU/mL≥6个月）停止联合治疗以评估持续病毒学应答(SVR)。在符合停止标准的41名受试者终止治疗后，尽管他们的病毒抑制水平较长，但在第4周和第16周之间观察到病毒学反弹！停止标准将被完善以供未来研究。
三、正进行多项2期三联疗法
VBR耐受性良好，平均治疗持续时间为76周。病毒序列分析未发现治疗期间核心抑制剂替代的富集，并且与核心抑制剂替代与治疗中断后复发的时间无关。基于其抗病毒活性和安全性，目前，VBR正在进行两项2期临床研究评估，这两项研究分别是VBR与Nrtl和第三种药物联用。在第一项研究中，VBR+Nrtl组合正在与加拿大杨梅生物制药（ArbutusBiopharma）的小干扰RNA（siRNA）AB-进行联合使用；第二项研究中，正在评估VBR+Nrtl+Peg-IFNα。
小番健康结语：总体来看，在HEPDART大会上，研究人员带来的HBV抑制剂开发进展主要是Vebicorvir(VBR)，VBR正在进行多项2期研究，在其中一项已完成的2期研究结果表明，VBR具有良好的安全性和耐受性，将其与核苷类药物联用时，相比单独使用核苷，VBR+Nrtl组合可产生更深入的HBVDNA和pgRNA抑制效果。
目前，VBR正在进行的2期研究是三联疗法，三联疗法的目的是积极研究第三种机制的潜力，以建立在VBR+NrtI的抗病毒活性之上，作为有限疗程和功能性治愈方案的关键组成部分。