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脂肪肝是肝硬化、纤维化和肝癌的主要诱因之一，严重影响人的生活质量，目前尚无针对脂肪肝的有效治疗手段。脂肪肝的形成与体内脂代谢紊乱直接相关，因此阐明脂肪和脂肪酸代谢机制能为脂肪肝的防治奠定基础。脂肪酸氧化分解的两个途径分别为线粒体β-氧化和过氧化物酶体β-氧化。
其中过氧化物酶体β-氧化在对超长链脂肪酸（C≥22）的氧化降解方面发挥着不可替代的作用。过氧化物酶体β-氧化关键酶Acox1全身敲除小鼠表现为脂肪肝和肝癌，由于该小鼠模型具有严重的发育障碍，因而使得其表型难以解读，因此过氧化物酶体β-氧化在肝脏中的生理功能尚不明确。
近日，圣路易斯华盛顿大学医学院IrfanJ.Lodhi团队（第一作者为何安元博士）于MolecularCell在线发表了题为“Acetyl-CoADerivedfromHepaticPeroxisomalβ-OxidationInhibitsAutophagyandPromotesSteatosisviamTORC1Activation”的文章。该研究利用Acox1肝脏特异性敲除小鼠研究了过氧化物酶体β-氧化在肝脏中的生理功能，研究发现Acox1肝脏特异性敲除小鼠有效的避免了由饥饿和高脂饲喂所引起的脂肪肝，重新定义了过氧化物酶体β-氧化在肝脏中的生理功能。
该研究首先利用Acox1Floxed与Albumin-Cre小鼠交配获得了肝细胞特异性Acox1敲除小鼠模型（Acox1LKO）。饥饿状态下，脂肪组织中贮存的甘油三酯被水解，水解后脂肪酸进入血液被肝脏吸收并重新合成甘油三酯，并引起生理性脂肪肝。CPT2是线粒体脂肪酸β-氧化的关键酶，CPT2LKO小鼠在饥饿处理下脂肪肝进一步加重，并导致肝损伤。
然而Dr.Lodhi团队研究发现Acox1LKO小鼠能有效的避免由饥饿所引起的脂肪肝，但是Acox1LKO小鼠的脂肪组织的脂肪水解活性和肝脏VLDL分泌量并未发生变化。进一步研究发现，Acox1KO导致肝细胞中Acetyl-CoA含量显著下降，使得Raptor乙酰化修饰水平下调，因此使得mTORC1的活性被抑制，从而激活脂质体自噬（lipophagy），因此能够减轻饥饿引起的肝脏脂肪沉积。更有意思的是，Acox1LKO同样有效的避免了高脂饲喂引起的脂肪肝。
进一步研究发现，高脂和饥饿处理下Acox1的表达水平显著上调，然而饥饿处理显著下调Acetyl-CoA其它两条生成途径的关键基因ACLY和ACSS2，这说明在饥饿状态下肝细胞Raptor乙酰化修饰主要受过氧化物酶体β-氧化途径调节。通过DCA激活丙酮酸脱氢酶能显著提高Acox1KO肝细胞的Acetyl-CoA水平，并有效恢复Raptor的乙酰化水平，从而恢复Acox1KO肝脏的表型。
综上，饥饿状态下，上调的过氧化物酶体β-氧化提供Raptor乙酰化修饰所需的Acetyl-CoA，用以继续维持mTORC1的活性，从而抑制脂质体自噬，因而使得肝脏能够有效的贮存甘油三酯，此项工作从另一个侧面诠释了饥饿引起脂肪肝的分子机制。此外，高脂饲喂结果表明，抑制过氧化物酶体β-氧化有可能成为其它病理性脂肪肝的有效治疗手段。
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