编者按
年6月，“肝愈之道，聚焦全程”大型网络直播项目在《国际肝病》平台正式上线。活动分别以专家公开课、中外会客厅、大咖圆桌派、现场直击等多种形式，围绕病*性肝炎-肝癌全程管理的热点和前沿话题，分享解读相关领域最新指南、治疗趋势，追踪临床研究最新动态。7月2日，肝愈之道首场“大咖圆桌派”隆重播出，围绕“积极应对我国CHB治疗的巨大挑战”这一议题展开，与会专家进行了精彩报告和发言，分享了最新的乙肝指南和临床研究进展；7月30日，第二场“大咖圆桌派”围绕“慢乙肝抗病*治疗，HBVDNA越低越好”这一议题，与会专家再度深入解读了乙肝治疗的多项最新研究，交流实践经验。
9月8日，第三期“大咖圆桌派”重装上线，我们特别邀请到重庆医院任红教授担任会议主席，同时邀请到医院孙永涛教授、医院彭亮教授、首都医科医院胡中杰教授、树兰（杭州）医院高海女教授等诸位国内肝病大咖，共同围绕“慢乙肝治疗从理论到实践”这一话题进行深入探讨。诸位专家分别从初治慢乙肝的策略优化、基于HBVDNA高敏检测的慢乙肝恩替卡韦（ETV）初治患者病*学应答情况分析、医院慢乙肝患者抗病*治疗药物的临床经验分享、丙酚替诺福韦（TAF）应用于慢乙肝患者的真实世界数据分享等方面作了阐述，为指导临床上更有效的慢乙肝治疗、最大限度地降低相关肝癌风险建言献策。
慢乙肝初治策略的优化
抗病*治疗HBVDNA越低越好，指南一线推荐变化大
我国年版《慢性乙型肝炎防治指南》、美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝脏研究协会（EASL）等多项国内外权威指南一致认为，抗病*治疗应使HBVDNA降得越低越好。为实现这一目标，权威指南近年来普遍推荐TAF、ETV及富马酸替诺福韦酯（TDF）作为抗病*药物首选，三种药物中TAF的病*抑制评估标准最严格，HBVDNA的下限为29IU/mL，反映了治疗药物和检测技术的进步[1]。
基于疗效、安全性及耐药性，对慢乙肝初治作优选
虽然均获得指南一线推荐，前体药物均为替诺福韦，但TAF与TDF的结构并不相同，代谢路径也有差异。TDF在血液中的稳定性不够，而TAF不仅更加稳定，血浆中暴露浓度仅为TDF的1/10，改善了肾脏安全性，且进入肝细胞更高效，还能在进入细胞后被快速活化成有效成分，更安全高效地发挥抗病*作用。
III期临床试验研究和研究显示，TAF与TDF疗效相当，能够在一个月内快速降低HBVDNA近3log，病*学完全应答率也接近，且中国人群结果与国际数据一致[2-3]。以上两项临床III期研究随访至周的长期结果显示，TAF相关耐药的发生率仍然为0。
而ETV即使采用剂量加倍（1mg/d）治疗，5年累积耐药的发生率仍有1.2%[4]，一项我国真实世界研究报告的ETV耐药发生率更是高达8.12%，已经逼近10%的耐药率警戒线[5]。虽然历史研究数据显示，ETV与TDF疗效相当，但耐药率会一定程度上限制其临床应用，而TAF则不受耐药问题局限。
此外在安全性方面，TAF较TDF显著改善肾脏安全性，具体表现为估算肾小球滤过率（eGFRCG）下降幅度和近端肾小管功能标志物的变化幅度更小。TAF是已获批药物中，用于肾功能不全患者时唯一不需要调整剂量的，被多种权威指南推荐优先用于存在或伴有肾功能损伤，以及骨病风险的慢乙肝患者。
基于HBVDNA高敏检测的慢乙肝ETV初治患者病*学应答情况分析
多项权威指南和专家共识一致认为，慢乙肝抗病*治疗应使HBVDNA降得越低越好，如我国年《非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》，对HBVDNA检测不到的定义是20IU/mL[6]，但目前国内医疗机构仍广泛采用非高敏PCR试剂检测HBVDNA水平。
非高敏PCR试剂的检测下限远高于高灵敏试剂，且灵敏度、准确度、重复性同样远逊于高敏检测试剂。使用非高敏PCR试剂检测，可能导致在病*仍处于低水平复制状态（HBVDNAIU/mL）时患者不规范停药，从而无法达到让HBVDNA越低越好的治疗目标，增加患者肝脏炎症进展和加重风险。有研究显示，处于低水平复制状态的慢乙肝患者，HCC发病风险会显著增加（HR1.98）[7]。
基于以上考量，原有定量检测存在较多不能满足的临床需要，高敏检测试剂的作用值得临床进一步探索。树兰（杭州）医院高海女教授分享了其团队正在进行的一项全国多中心横断面调查研究，该研究目前共纳入例接受ETV初治24-48周，在原中心检测HBVDNA水平低于非高敏检测试剂检测下限的慢性乙型肝炎患者，采用高敏PCR检测试剂检测HBVDNA水平。
初步分析显示，如以HBVDNA20IU/mL作为检测下限，则患者检测阳性率为27.7%，如以10IU/mL作下限，检测阳性率会升至41.7%。患者较年轻、ETV治疗时间较短、ALT/AST测定值较高、AFP水平偏高及HBeAg阳性，与HBV高敏检测更容易出现阳性有关，但延长ETV治疗时间超过36周不能显著提升转阴率。
临床应采用高敏检测试剂判断疗效，为提早精准干预、调整治疗方案提供依据。有研究显示，接受ETV治疗处于低病*血症的患者，换用TAF治疗可显著提高完全病*学应答比例[8]。
慢乙肝患者应用TAF抗病*治疗经验
III期临床试验研究和研究已经显示，TAF具有耐药性较ETV更低、骨肾安全性较TDF更好的特点[2-3]，是目前权威指南推荐的一线核苷酸类似物药物，国内部分机构已具备较丰富的使用经验。首都医科医院的胡中杰教授分享了其团队开展的三项单中心、真实世界研究，介绍了TAF治疗的临床经验。
第一项研究为TAF用于初治患者的抗病*疗效分析，共纳入32例患者，患者基线HBVDNA中位水平为7.4±1.0IgIU/mL（5.2～9.0IgIU/mL），ALT中位水平U/L（20～U/L），26例患者HBeAg阳性。
研究结果显示，治疗12周时患者ALT中位水平降至25U/L，HBVDNA降至2.5±0.73IgIU/mL，其中20例患者在4周时HBVDNA即降至3.8±0.98IgIU/mL。治疗24周时，仍随访的14例患者HBVDNA水平降至1.8±0.87IgIU/mL。
第二项研究为ETV治疗1年未实现完全病*学应答患者，换用TAF的疗效分析，该研究共纳入31例患者，ETV治疗时间均超过1年，中位HBVDNA为IU/mL，中位ALT水平23U/L。
研究结果显示，换用TAF治疗12周后，有10例患者HBVDNA转阴（HBVDNA10IU/mL），转阴率低于另一项日本研究报告的数据[8]。基线HBVDNAIU/mL的26例患者中，有10（38.5%）例转阴，剩余患者除1例外，HBVDNA水平均下降或维持不变。
基线HBVDNAIU/mL的5例患者，同样呈现HBVDNA水平下降的趋势，且2例多耐药位点突变阳性病例对TAF的初步疗效无显著影响。此外，分析10例患者换用TAF治疗后HBsAg定量，12周时HBsAg定量平均下降0.17lgIU/mL。
第三项研究为ETV治疗1年未实现完全病*学应答患者，加用TAF联合治疗的疗效分析，该研究共纳入14例患者，中位HBVDNA为IU/mL，基线ALT28.8U/L，11例患者HBeAg阳性。研究结果显示，ETV+TAF治疗12周有4（28.6%）例患者HBVDNA转阴（10IU/mL），治疗24周有5（35.7%）例患者HBVDNA转阴（10IU/mL）。
基于以上结果，TAF用于慢乙肝初治患者或抗病*经治应答不佳患者换用或加用TAF，初步疗效较为理想，但结论还有待后续更大样本研究的证实。
TAF应用于慢乙肝患者的真实世界数据
与年版指南相比，我国年版慢乙肝防治指南扩大了ALT正常患者的抗病*治疗指征，推荐更多患者及早启动抗病*治疗，降低疾病进展风险，并基于最新临床研究进展，推荐抗病*快速强效、长期随访0耐药，且治疗过程中ALT复常率较高的TAF，作为慢乙肝治疗的一线用药。
医院的彭亮教授分享了三项单中心、真实世界研究，介绍了TAF/TDF/ETV一线药物用于慢乙肝（CHB）初治患者、乙肝慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的安全性和疗效数据，以及其他核苷类药物经治患者换用TAF治疗后的数据分析，其中前两项研究已被年AASLD年会收录。
第一项研究为TAF/TDF/ETV治疗慢乙肝初治患者的48周数据，该研究共入组例患者，三种药物治疗患者的基线情况基本匹配，但TDF治疗组患者中位年龄仅为35岁，反映TDF使用在老年患者中减少的趋势。
TAF治疗组83%的患者在治疗48周时HBVDNA转阴（20IU/mL），77.6%的患者实现ALT复常，以上两项在数值上均为三种药物中最高，其中在4周和12周时，TAF组的ALT复常率分别为32.6%和61.7%，这一快速复常趋势有别于TDF/ETV。
第二项研究为TAF/TDF/ETV用于HBV-ACLF患者治疗的48周数据，该研究共纳入61例患者，三种一线药物治疗患者的基线特征相似，治疗的安全性、存活率、病*学和生化反应基本趋同，证实了TAF用于HBV-ACLF治疗的安全和有效性，且TAF体现出更好的肾功能保护作用，治疗患者的肌酐有所下降，eGFR上升相对最高。该研究为TAF用于HBV-ACLF患者的治疗，提供了宝贵的临床数据——这也是TAF治疗乙肝肝衰竭在中国地区的首发数据，目前在继续进行中。
第三项研究为其他核苷类似物经治患者换用TAF治疗48周后的数据分析，该研究共入组52例患者，患者因肾功能/肝功能异常（10例/20例），病*未转阴（12例）或为避免药物副作用（22例），要求换用TAF治疗。
换用TAF治疗48周期间内，患者的病*抑制率和ALT复常率持续上升，肾功能异常患者的肌酐下降，eGFR升高。
任红教授在大会总结中指出，各位专家对多项国内真实世界研究的分享和解读，展现了TAF作为权威指南最新推荐的一线用药，用于慢乙肝初治患者、其他药物治疗应答不佳患者，以及部分特殊人群患者中普遍呈现较好疗效的特点，也充分结合了中国临床实践的现状，对乙肝临床研究的设计有一定指导作用。未来临床结合更精准的检测和治疗手段，才能更好地提升慢乙肝治疗的效果。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.TerraultNA,LokASF,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLDhepatitisBguidance[J].Hepatology,,67(4):-.
2.ButiM,GaneE,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial[J].TheLancetGastroenterologyHepatology,,1(3):-.
3.ChanHLY,FungS,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection:arandomised,double-blind,phase3,non-inferioritytrial[J].TheLancetGastroenterologyHepatology,,1(3):-.
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6.中华医学会肝病学分会肝炎学组中华肝脏病杂志.非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识.中华肝脏病杂志.;27(5):-.
7.KimJH,SinnDH,KangW,etal.Low‐levelviremiaandtheincreasedriskofhepatocellularcarcinomainpatientsreceivingentecavirtreatment[J].Hepatology,,66(2):-.
8.OgawaE,NomuraH,NakamutaM,etal.Tenofoviralafenamideafterswitchingfromentecavirornucleos(t)ide