口服核苷类药物的最大缺点就是在长期治疗过程中，会出现耐药变异，但并不是说，所有服用这类药物的人都会出现耐药。怎么才能最大限度地预防耐药变异的发生呢？以下三点是关键：
1合理选择核苷类药物抗病*治疗的适应证
对于乙肝病人来说，口服抗病*药物服用方便，有效率也很高；因此，很多病人就会把这些药当成了治疗乙肝的“神药”，不论是不是应该治疗，都要千方百计找医生开药，要求“积极”抗病*治疗。
其实，对免疫耐受期或非活动期乙肝病*感染者来说，尤其是年龄较轻者，如不需要接受免疫抑制剂或化疗药物治疗，则不建议抗病*治疗。原因在前文，我们已经说过，这种情况下“提前”抗病*，不容易实现病*控制（表现在病人的检查结果上就是HBVDNA不能转阴）。而乙肝病*活跃复制的时候，不断接触抗病*药，就很容易筛选出耐药病*。
2合理选择抗病*治疗方案
参照中国《慢性乙型肝炎防治指南（）》；对有抗病*治疗适应证的病人，若选用核苷类药物，尽量选用抗病*作用强、耐药变异发生率低的药物，也就是恩替卡韦或替诺福韦酯。同时，一定要了解既往抗病*治疗情况，包括核苷类药物应用情况、治疗应答情况及耐药变异情况，以便选择无交叉耐药的药物治疗。此外,应尽量避免单药序贯治疗（也就是先用A药，过几个月又换Ｂ药，过一段时间又换Ｃ药，这样不断折腾），以免发生多种药物同时耐药。
3提高病人的诊治依从性
核苷类药物的疗程目前还不确定,对于治疗前是大三阳的病人，其治疗终点可暂定为发生HBeAg血清转换（也就是变为小三阳）后再巩固治疗３年；对于小三阳病人，要等到乙肝表面抗原转阴才能考虑停药。可见慢性乙型肝炎的抗病*治疗是一个长期的过程，治疗方案一旦确定而且早期疗效令人满意时，应鼓励病人长期治疗，切忌在尚未达到治疗终点时随意停用或换用药物。
在应用核苷类药物进行抗病*治疗期间，要反复强调遵医嘱按时、足量服药。对临床试验数据分析表明，超过30%的病*学突破是由于病人依从性差的原因造成。在任何情况下，逐步减量的用药方案都是错误的，将显著提高耐药风险。
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