导读
日前，日本肝脏学会（JSH）更新了版乙型肝炎病*感染的管理指南的英文版。针对经核苷（酸）类似物（NA）治疗后的应答良好或应答不佳的患者，该指南给出了其临床建议。
核苷（酸）类似物（NA）治疗慢性乙型肝炎的目标是将HBVDNA抑制到检测不到的水平。在经过一段时间的NA治疗后，有必要根据短期治疗目标的进展程度，重新考虑当前的治疗方案。
经过12个月的NA治疗仍可检测到HBVDNA，但HBVDNA水平较基线时有下降，仍可继续使用原有方案（如恩替卡韦[ETV]、富马酸替诺福韦二吡呋酯[TDF]或富马酸丙酚替诺福韦[TAF]）治疗。但如果HBVDNA水平没有下降，特别是HBVDNA水平≥2，IU/mL（3.3logIU/mL）时，则需考虑更换方案。而获得病*突破的患者，即在治疗期间HBVDNA增加超过1.0logIU/mL，应立即切换到其他治疗方案。无论上述哪种情况，都有必要确认治疗依从性。
图1通过治疗反应选择NAs（括号内的治疗表明该治疗尚未在临床研究中得到证实）
注：A.治疗应答良好（治疗至少12个月后检测不到HBVDNA）
B.治疗应答不佳（治疗至少12个月后HBVDNA阳性）
1.由于可能出现耐药突变，建议改用ETV或TAF。
2.从TDF转换到TAF是另一种选择，由于长期使用TDF可能导致不良事件。对于肾损伤、低磷血症或骨质疏松的患者，该指南推荐改用TAF。
3.将第二种药物从阿德福韦（ADV）或TDF转换为TAF是另一种选择，因为长期使用ADV和TDF可能导致不良事件。对于肾损伤、低磷血症或骨质疏松的患者，该指南推荐使用TAF。
4.该指南发布前，TAF的联合治疗尚未在临床试验中被研究。
5.在一项研究中发现，治疗对ETV耐药的慢乙肝患者，使用TDF单药治疗与EVT联合TDF治疗的疗效相当。
6.该指南发布前，对于TDF或TAF应答不佳的患者，ETV单药、ETV+TDF、ETV+TAF治疗的临床研究尚未进行。
7.建议先前接受ADV治疗的患者采用TDF联合治疗，而不是TDF单药治疗，因为ADV与TDF有交叉耐药性。一项临床研究显示，TDF对ADV经治患者的抗病*作用较弱。
8.由于TAF的疗效与TDF相当，因此也推荐使用TAF进行联合治疗。
9.对于拉米夫定（LAM）+TDF应答不佳的患者，ETV+TDF和ETV+TAF的疗效尚未在临床研究中得到证实。
10.对于ETV+TDF治疗应答不佳的患者，目前尚无有效的替代方案。
应答良好的患者（图1A）
对于达到短期治疗目标，即检测不到HBVDNA的治疗应答良好者，通常不建议积极改变治疗方案。不过，为了降低耐药性突变的风险或出于安全原因，有时建议更换药物。
接受LAM单药治疗的患者应改用ETV或TAF，以降低耐药突变的风险，但接受ETV或TDF单药治疗的患者可以继续接受相同的治疗。对于伴有肾损伤、低磷血症或骨质疏松症的患者，该指南建议将TDF转为TAF。
经LAM+ADV、ETV+ADV、LAM+TDF或ETV+TDF治疗的患者，若HBVDNA检测不到，可改用ETV+TDF或ETV+TAF，以降低与长期使用ADV和TDF相关不良事件的风险。对于伴有肾损害、低磷血症或骨质疏松症的患者，建议改用ETV+TAF。
应答不佳的患者（图1B）
对于没有达到短期治疗目标的患者（即经12个月治疗后HBVDNA仍可检测到），应考虑更换或联合另一种NA药物。由于目前的一线药物ETV、TDF和TAF不太容易产生病*耐药性，所以很有可能在未来，对NA治疗反应不佳的初治患者的比例会降至非常低的水平。
尽管如此，目前对NA治疗反应不佳患者的治疗策略仍十分重要，因为一些患者通过LAM治疗获得了LAM耐药的HBV，或者通过ETV或ADV治疗获得了多重耐药的HBV。
如果经过12个月的NA治疗后，HBVDNA仍然可以检测到，第一步就是确定患者的治疗依从性是否有问题。如果HBVDNA在48周时仍可检测到，且患者依从性良好，治疗策略将根据HBVDNA水平是否下降而有所调整。
如果HBVDNA可检测到但较基线时有所减少，则可以继续使用低耐药风险药物（ETV、TDF或TAF）进行治疗，但如果HBVDNA水平较基线时并未减少，则应更换药物治疗。如果HBVDNA水平≥2,IU/mL（3.3logIU/mL），则非常需要转换治疗。
尽管有良好的依从性，但出现病*学突破（HBVDNA增加至≥1.0logIU/mL）的患者应立即转用另一种药物，因为很有可能出现病*耐药性。
当在应答不佳者中转换药物时，应考虑之前的治疗是单药治疗还是联合治疗、NAs的交叉耐药性以及长期使用的安全性来选择新的方案。对于对单一疗法有耐药性的HBV，一般建议改用非交叉耐药性药物。另一种选择是与另一种非交叉耐药药物联合治疗。
对于对联合疗法耐药的患者，建议改用另一种联合疗法。由于缺乏证据，在这种情况下不推荐单一疗法。将联合治疗中使用的第二种药物从ADV或TDF切换到TAF是一种选择。
对于LAM或ETV单药治疗的应答不佳者，考虑改用或联合TDF或TAF，后两者与LAM和ETV无交叉耐药性。
对于对TDF单一疗法应答不佳的患者，考虑改用或加用ETV，后者与TDF无交叉耐药性。然而，由于缺乏验证其有效性的临床研究，并没有证据支持这种方法。
对TAF单药治疗应答不佳的患者，考虑改用或加用ETV（与TAF无交叉耐药性），但缺乏证据支持。
在LAM+ADV或ETV+ADV治疗应答不佳的患者中，推荐使用ETV+TDF联合治疗，而不是TDF单药治疗，因为ADV和TDF有交叉耐药性，且一项临床研究显示，TDF对ADV经治患者的抗病*作用较弱。
对于ETV+TDF应答不佳者，目前还没有有效的替代方案，指南建议这些患者继续按原方案接受治疗。而改用ETV+TAF可提供更好长期安全性，特别推荐用于伴有肾功能损害、低磷血症或骨质疏松症患者。
医脉通编译整理自：JSHGuidelinesfortheManagementofHepatitisBVirusInfection:Update.HepatolRes.Apr28.
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