专注研发治疗慢性乙型肝炎病*感染药物的美国生物制药公司ArbutusBiopharma近日在瑞银虚拟全球卫生大会上（UBSVirtualGlobalHealthcareConference）公布了一项Phase1a/1b期临床试验（AB--）数据。数据显示经60mgAB-单次皮下注射的慢性乙肝患者于12周后体内乙肝表面抗原（HBsAg）显著下降，并且在随访期内显示连续降低。
AB-是一款RNA干扰药物，众所周知RNA极易降解，外源RNA进入细胞内易被固有免疫系统识别并清除，因此，合适的药物递送系统至关重要。AB-采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）交联的策略提高了干扰RNA的稳定性和半衰期，同时GalNAc高效结合到主要表达于肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）（图1），这一策略有效地将干扰RNA特异性递送至肝细胞内[1]。
图1靶向肝细胞的GalNAc-siRNA递送系统[1]
Arbutus近日公布的数据基于两种剂量单次给药设计，分别为60mg组（N=6）和mg组（N=4），治疗12周后HBsAg降低均值（标准误）分别为0.99（0.24）和0.98（0.22）log10IU/ml，并且在随访期内显示连续下降（图2）。60mg组与mg组降低HBsAg的水平相当。值得注意的是60mg组未观察到不良事件，同时在整个随访期间肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）均保持正常（图3），在mg组中出现8次轻微级不良事件，1次为无症状短暂性的转氨酶升高，其余均为一过性且转氨酶无明显变化。单次用药下的安全性和有效性赋予这款临床药物明显的市场竞争优势，未来可期。
观察到所披露的入组患者信息为非肝硬化、HBeAg阳性或阴性、经核苷类似物治疗到HBVDNA低于定量限的慢性乙型肝炎患者，但未见其基线HBsAg数据，基线HBsAg的高低可能影响其应答效果，进而影响其适用患者人群。另外，入组患者人数过少且随访时间过短可能影响对不同背景患者有效性和长期副作用的评估。由于这是早期的临床试验，对HBsAg的降低效果依然是鼓舞人心的，期待随后大规模的临床试验！
图2AB-60mg和mg单次治疗后随访12周HBsAg动态变化
图3AB-60mg单次治疗后随访12周ALT和AST动态变化
乙肝临床用药主要为核苷类似物和干扰素，二者均难以达到功能性治愈，目前认为主要原因在于稳定的细胞核内cccDNA和大量表达的HBsAg。血液中大量HBsAg抑制了靶向HBV的T细胞和B细胞活性，导致免疫逃逸。因此，降低HBsAg有助于恢复患者对HBV的免疫应答，从而帮助清除HBV。
HBsAg作为乙型肝炎功能性治愈的一个指标，近年来受到越来越多的