编者按：乙型肝炎病*（HBV）感染的迁延不愈可导致肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞肝癌。当前慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死和肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝癌及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。为达到治疗目标，必须持续抑制HBV复制，降低HBVcccDNA水平，获得血清学应答，包括HBeAg消失、HBeAg血清学转换、HBsAg消失及血清学转换（功能性治愈），以及伴随病*抑制而获得组织学改善。在首届国际肝脏研究学会（IASL）年会上，美国斯坦福大学医学中心MindleH.Nguyen教授分享了关于治疗CHB的潜在新药的最新进展。
功能性治愈--HBsAg消失有可能吗？
一项来自北美和亚太地区合作的研究对10,例未经治疗的CHB患者进行了长期随访，观察患者发生自发性HBsAg血清学清除的情况。结果显示，CHB患者自发性HBsAg血清学清除率为1.33%/年，近25%的患者随访20年后发生血清学清除，更容易出现HBsAg清除的人群是：男性、老年、HBeAg阴性、高ALT、低HBVDNA水平及低qHBsAg水平的患者。YeoYH等对成年CHB患者HBsAg血清清除率相关因素的荟萃分析显示：真实世界经治和未治疗CHB患者HBsAg血清清除率较低。
目前已批准用于治疗CHB的药物有干扰素和核苷（酸）类似物两大类。但是这两大类药物主要通过抑制病*复制来延缓病情，治愈率非常有限，无法实现大范围的彻底治愈。而且长期口服抗病*药物还有以下缺点：治疗仅限于处于免疫激活期患者(高ALT、HBVDNA水平、纤维化阶段)；药物成本限制其在低收入国家的使用，高耐药率的药物反而畅行；没有指南明确推荐停药指征；依从性差或耐药性患者出现病*学突破，进而急性发作，最终导致肝衰竭。因此，开发新型治疗方法成为当前的迫切需求。
慢乙肝治疗药物及其作用机制概述
乙肝病*从进入人体附着到肝细胞并在肝细胞内组装再释放到血液过程中有多重步骤。目前的核苷（酸）类似物通过抑制病*DNA多聚酶和逆转录酶的活性，同时竞争性抑制核苷（酸）掺入病*DNA链，终止病*DNA链的延长，干扰病*DNA的合成，从而发挥抗病*作用。
干扰素不直接杀伤或者抑制病*，主要通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病*蛋白，从而抑制乙肝病*复制；同时还可增加自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力，从而起到免疫调节作用，并增强抗病*能力。
新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病*全生命周期中各个环节，包括：①靶向乙肝病*的复制周期：阻断DNA聚合酶（核苷类似物、衣壳调节剂），阻断乙肝病*进入（Myrcludex），阻断小病*颗粒（NAPs）；②针对病*抗原：干扰RNA，反义RNA，小分子抗原抑制剂；③针对共价闭环DNA：靶病*抗原（HBx蛋白、核心抗原），表观遗传调节剂，CRISPR基因编辑或锌指蛋白核酸酶等。另外，还可通过激活机体抗HBV免疫方法进行治疗：①刺激抗病*效应细胞；②产生新的T细胞；③“拯救”耗竭的T细胞，如可通过减少病*抗原、调节免疫受体（PD-1）、抑制调节性T细胞等加以实现。
慢乙肝治疗在研新药
迄今为止，乙肝治疗目标仍然主要是长期抑制病*复制，一些旨在使患者最终实现功能性治愈的新药仍然处在临床前研究阶段。
1、核苷（酸）类药物：此类药物无法实现彻底治愈、停药后也极易反弹、且用药过程中的耐药问题也较为突出，但是作为当前可选不多的药物之一实属无奈。目前仍有不少厂家在尝试对此类药物进行更新换代。
2、RNA干扰（RNAi）：干扰和破坏病*RNA。针对慢乙肝治疗的RNAi技术主要靶向乙肝病*的前基因RNA（pgRNA）和mRNA水平。自发现至今已有较多研究人员将该技术用于乙型肝炎病*感染的治疗探索。
3、进入抑制剂：该类药物通过对肝细胞表面NTCP受体的抑制进而防止乙肝病*进入正常肝细胞。
4、衣壳抑制剂：HBV衣壳蛋白装配抑制剂以病*的衣壳蛋白装配为靶点，对衣壳蛋白装配的阻断或加快衣壳蛋白降解都会干扰衣壳装配过程，从而影响病*复制。
5、HBsAg抑制剂：HBsAg抑制剂主要通过干扰乙肝表面抗原的产生来实现抗乙肝病*目的。
6、反义分子（AntisenseMolecules）:此类药物通过与病*mRNA结合阻止其转变为病*蛋白从而抑制病*复制。跟RNAi疗法药物作用于乙肝病*的作用机理类似。
7、核糖核酸酶H抑制剂（RibonucleaseHInhibitors）:核糖核酸酶H是乙肝病*复制过程中的一种重要的酶，是乙肝病*多聚酶基因编码的4个功能域之一，该蛋白具有降解DNA-RNA杂交体中RNA的活性，在HBV逆转录过程中发挥重要作用。该酶是乙肝新药开发中一个很有吸引力的靶点。
8、治疗性乙肝疫苗：治疗性乙肝疫苗是针对慢性乙型肝炎患者或HBV携带者，通过不同途径呈递乙肝抗原，打破机体的免疫耐受，有效诱导免疫应答，达到清除乙肝病*的目的。
小结
综上，慢乙肝治疗目标是在停药后实现持续的HBsAg和HBVDNA清除，随着对乙肝病*在人体作用机制的进一步了解，针对乙肝病*整个生命周期中各个靶点的药物也逐渐被开发出来。一些具有治疗前景的药物已经在II期临床试验阶段，但是第二代衣壳装配调制剂（CAMs）会实现单药治疗并清除HBsAg么？小干扰RNAs会达到停药后HBsAg消失吗？PD1抑制剂在实现HBsAg清除所需要的剂量下是安全的吗？我们期待新药能回答以上问题。或许我们可以通过抑制病*复制、加上减少抗原产生或者免疫抑制进行联合治疗。联合治疗将是实现功能性治愈的必经之路。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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