使用冷冻电镜断层成像和子断层图像平均法解析的囊膜病*比较。图源：李赛团队
引言
近期，清华大学李赛团队利用冷冻电镜解析了新冠病*结构，为人们理解新冠病*提供了直观的认识。在下面的这篇文章中，李赛不仅介绍了新冠病*的结构研究，还解读了新冠病*所属的囊膜病*的结构研究。囊膜病*指外围有脂质双层膜包裹的病*，我们经常听到的天花、乙肝、丙肝、艾滋、狂犬、新冠、寨卡等病*，均是囊膜病*。与无囊膜病*相比，囊膜病*可谓长相随机，千*千面，给试图看清它们的科学家带来了极大的挑战。撰文丨李赛责编丨戴威● ● ●人类的发展史，也是一部和各种瘟疫斗争的生存史。瘟疫的罪魁祸首里，既有引发鼠疫、霍乱、结核病、伤寒等瘟疫的细菌，也有引发天花、流感、麻疹、艾滋等大流行病的囊膜病*（envelopedvirus）。生活在一个科技高速发展的时代，每当我们以为人类已经克服了以上多数病原体的时候，总有新的麻烦出现。回顾过去短短20年，全球便经历了新冠、SARS、MERS、非洲猪瘟、埃博拉、寨卡病*等多种新发型囊膜病*所引发的疫情。这些病*的出现，不仅给全球人类健康带来巨大危险，给全球经济造成巨大损失，也在潜移默化的改变我们的生活方式。这些经历，让我们对大自然始终保持畏惧，也对囊膜病*本身产生了极大的好奇。无囊膜病*与囊膜病*的区别是什么？囊膜病*的组装有哪些类型？千面的囊膜病*到底长什么样？今年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了丙肝病*的发现者，这次疫情，也将全球目光再一次聚焦到冠状病*所属的囊膜病*上。作为一名病*学家，笔者和同事在今年解析了属于囊膜病*的新冠病*的结构。借此机会，笔者尝试就囊状病*的结构与冷冻电镜技术的发展等问题分享自己的思考。01“千*一面”与“千*千面”
无囊膜病*
无囊膜病*（nonenvelopedvirus）没有囊膜，直接由蛋白质外壳包裹。这类病*的范畴比较广，从动物病*、噬菌体、到水生病*等都有。对人类健康及经济生产威胁较大的有同属微小病*科的脊髓灰质炎病*、肠道病*及口蹄疫病*等。在结构上，大多数无囊膜病*就像一个模子刻出来的一样。呈正二十面体组装的病*是它们的代表。这些直径nm左右的超大分子复合物，由于高度的对称性、结构的全同性及尺寸恰好在电子显微镜的透射范围内等特征，为结构解析工作带来了极大的便利，是冷冻电镜方法开发历程中的三大标准生物样品之一（另两种：脱铁蛋白，核糖体）。因此可以说，冷冻电镜断层成像技术（cryo-ElectronTomography,cryo-ET）的开发几乎是伴随着对无囊膜病*结构的解析与组装机制的深度解读一起成长的。目前使用冷冻电镜解析常规尺寸的正二十面体病*方法非常成熟：由于其表面拷贝数非常高的衣壳蛋白以严格的对称性分布，无需大量数据便可通过三维图像重构获得近原子分辨率。这个经典应用也为探索更复杂的病原体（包括大量非球形或非对称性的病*体）提供了坚实的基础。（左）正二十面体组装的水呼肠病*，彼此之间几乎全同图源：[4]；而（右）以新冠病*为代表的囊膜病*，千*千面，几乎没有两颗一样的病*颗粒图源：[1]
著名的病*结构生物学家StephenFuller和TimothyBaker比较了早期冷冻电镜解析的正二十面体型病*的结构图源：[5]
囊膜病*
包括新冠病*在内的囊膜病*则多是动物病*，它们可以说是现代人类面临的最具威胁的病原体。囊膜病*的大家庭里，既有迫害人类多年，恶名昭彰的“老大哥”们：比如天花、流感、乙肝、丙肝、麻疹、艾滋、登革、狂犬病*等；也有近几十年才引起