导言
全世界约有2.4亿人患有慢性乙型肝炎（CHB）。发病率因地区而异，在非洲和亚洲特别高。有效的疫苗在尽管过去30年因开发出了有效的疫苗，使治疗效果得到改善，但在全世界的慢性乙型肝炎病*（HBV）感染率从年的4.2％仅仅下降到年的3.7％[1]。在此期间，估计慢性病患者的实际数量从2.23亿增加到了2.40亿。关于这种传染病的治疗，虽然它已经到了可以有效抑制病*复制并且可以控制疾病的阶段，但它远远落后于丙型病*性肝炎的治疗[2]。
慢性乙型肝炎的自然经过
HBV慢性感染的过程分为四个阶段：免疫耐受期，乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的慢性肝炎免疫活动期，HBeAg阴性的免疫非活动期，以及免疫活动HBeAg阴性的慢性肝炎期。这些术语不能准确反映每个阶段患者的免疫状态，但可用于确定预后和所需治疗方法的选择[3,4]（图1）。各期时间的长短从几个月到几十年不等。病期可能会进展，有时也会复发[5]。应该注意的是，并非所有患者都会经历所有四个阶段[6]通过获得乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的抗体去除HBsAg来定义CHB感染的静止。在免疫非活动期，每年约有0.5％的CHB患者可以清除HBsAg，多数会产生对抗HBsAg的抗体（HBs抗体）。一些已从血清中去除HBsAg的患者血清HBVDNA暂时变低[7,8]。无论是自然的还是通过抗病*治疗清除HBsAg，都会降低肝功能失代偿和肝细胞癌的风险，提高生存率。肝脏相关并发症的风险也各不相同。未经治疗的成人CHB患者的5年累积肝硬化发生率为8％～20％，而在这些肝硬化患者中，肝功能衰竭的5年累积风险为20％，肝细胞癌的风险为2％～5％[5,9,10]。HBVDNA值、ALT值和HBeAg状态是进展为肝硬化风险的最重要决定因素[11,12]。另一方面，HBVDNA水平（2,IU/mL）、HBeAg状态和肝硬化是肝细胞癌的重要预测因子[11-14]。
乙型肝炎病*的免疫机制和治疗意义
慢性HBV感染的发病不仅取决于HBV的持续感染，还取决于宿主对感染的反应。后者除肝细胞对HBV感染的反应外，还包括病*与感染细胞的相互作用，或肝脏内肝细胞以外的肝实质细胞与非实质细胞（Kupffer细胞、内皮细胞、成纤维细胞、感染部位浸润的非常住免疫细胞）的相互作用。HBV通过巧妙地抵消或避免各种不同的宿主反应而建立了慢性感染。最近的研究指出了肝脏微环境在HBV去除和生长调节中的重要性[15,16]。虽然对HBV的特异性获得性免疫已有很多了解，但对急性HBV感染的先天性免疫几乎不知道。此外，几乎还没有对慢性HBV感染患者的肝内免疫反应的研究。根据可获得的数据表明免疫反应不足，但其机制尚不清楚[16]。
在CHB中，B细胞和T细胞对病*的反应在质和量两方面都不足。例如，在血液循环中HBsAg过剩的情况下，一般不可能检测出HBs抗体。T细胞在体外不显示抗病*作用，然而，即使这种宿主免疫反应不能正常发挥作用，由免疫抑制剂引起的免疫抑制也会加剧病*血症，因此至少在体内有部分抑制病*增殖的作用[17,18]。抗病*免疫缺陷引起的HBV持续感染与包括PD-1（程序性细胞死亡受体1），CTLA-4（细胞*T淋巴细胞相关抗原4），Bim（与BCL-2相互作用的凋亡相关因子）、精氨酸酶、以及FoxP3+调节性T细胞在内的免疫抑制通路的诱导相关[19-24]。
我们对有关慢性HBV感染的免疫机制的见解是,联合其他直接抗病*策略控制HBV感染，以恢复先天性和/或获得性免疫。这些方法大致可分为非特异性方法和针对病*的特异性方法。前者包括常见的免疫调节剂，后者是旨在使用治疗性疫苗技术激活HBV特异性免疫反应的方法。如上所述，干扰素-α（IFN-α）疗法的部分有效性归因于其免疫刺激作用。对Toll样受体（TLR）的研究已经取得进展，并且已经开发出预期具有免疫刺激作用的各种TLR激动剂[25]。当给HBV患者使用TLR激动剂时，在肝脏内外诱导产生具有抗病*活性的，可以直接或间接激活先天性和获得性免疫反应的I型干扰素和其他细胞因子。
第二种方法是阻断负免疫调节途径（即共抑制信号、抑制性细胞因子、调节性T细胞），从而可以诱导HBV特异性T细胞的部分恢复。第三种方法是改良的T细胞技术，重新构建对HBV特异性的活化T细胞并激活异源T细胞。通过阻断对HBV的抑制效果，是否能恢复对HBV的特异性先天和获得性免疫反应，仍然是未知的。多项科学证据表明HBV可被这些宿主的免疫反应抑制。在探索靶向病*特异性因子以恢复免疫应答的新方法之前，必须更详细地了解这一特定机制。HBV特异性策略可能比非特异性方法更有效，更安全（图2）。
抗病*治疗的目的是降低CHB相关的罹患率和死亡率。通过血清ALT值的正常化，HBeAg的消失而不管HBe抗体的检测，肝脏组织学发现的改善来实现对HBV复制的长期抑制。历史上，在CHB治疗中，避免使用术语“治愈”（图3）[26,27]。HBV复制的长期抑制，通过血清ALT值的正常化，与HBe抗体检出无关的HBeAg的消失，肝脏组织学所见的改善来达到对HBV复制长期抑制的目的。历史上，在CHB治疗中，避免使用术语“治愈”（图3）26,27）。这是因为即使感染后血清标志物恢复，如果肝细胞核内存在作为HBV转录模板的闭环DNA（cccDNA）的话，整个生命过程中存在感染再激活的风险
目前对慢性乙型肝炎治疗的疗效
目前，对HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB患者，有聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）或核苷类似物（NA）的限时给药和NA的长期给药两种治疗措施。
理论上PEG-IFN治疗的主要优点是，没有耐药性，并且对无法检测出HBVDNA状态的患者可以控制对HBV感染的免疫力，即使在治疗期之外也可以获得持续的效果，HBsAg有消失的可能性。PEG-IFN治疗的主要缺点是高频发的副作用和需要经皮下注射。对于失代偿性肝硬化或与HBV有关的自身免疫性疾病，严重抑郁症或控制不良的精神障碍，怀孕期间的女性患者，PEG-IFN是禁忌的。恩替卡韦和替诺福韦是耐药性不太可能出现的强效的HBV抑制剂[28-33]。
PEG-IFN或NA的限时使用，目的是在治疗期之外实现持续的病*学显著效果。PEG-IFN48周给药疗法，主要推荐HBe抗体阳转发生最多的HBeAg阳性患者使用，但HBeAg阴性患者也可以使用。
六种治疗药医被批准用于治疗成人CHB（表1）。
HBe抗体阳转率，在投与12个月PEG-IFN后的第6个月时点为30％，投与NA12个月时为20％。
HBe抗体阳转率随着NA治疗的继续而增加，但如果发生耐药性则会受到影响。投与12个月后HBsAg消失率为：PEG-IFN3～7％，拉米夫定1％，阿德福韦0％，恩替卡韦2％，特比夫定0.5％，替诺福韦3％34）。
治疗期間外的持续性病*学的显效率、在投与12个月PEG-IFN后的第6个月时点为20％，在投与NA12个月停药时时为小于5％。遵守医嘱的患者可以将恩替卡韦或替诺福韦的病*学缓解率维持在95％或更高，持续3～5年或更长时间。给药12个月后HBsAg消失率在PEG-IFN-2a（给药后6个月）为3％，在拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦，替比夫定和替诺福韦中为0％。PEG-IFN-2a治疗后3年内HBsAg消失率增加到9％，5年内增加到12％。另一方面，即使是HBeAg阴性的CHB患者在NA治疗早期4～5年内，也观察到HBsAg消失[34]
对于CHB，将PEG-IFN与所有五种口服抗病*药（OAA）联合使用不能获得良好的效果。在大多数OAA长期给药患者可以实现对HBV-DNA的抑制，但有不到40％的长期给药患者的HBeAg的血清反应阳转，特别是当HBsAg的滴度1,IU/mL时，HBeAg阴性患者的HBV-DNA复发率也很高。
由于长期使用OAA而产生的负担包括药物价格的累积成本和因耐药性出现而需追加或变换药物。在长期给药中，要注意的是由NA引起的肾损伤，尤其是合并2型糖尿病、高血压、慢性肾病等的老年患者。在最近的一份报告中，在服用替诺福韦的CHB患者中观察到有显著肾损伤的达到17％[35]。与OAA单一药剂相比，许多不同的组合，即PEG-IFN和拉米夫定或恩替卡韦联合投与试验未能证明对HBeAg或HBsAg血清反应逆转的有益效果。由于PEG-IFN和OAA的不同作用机制（免疫刺激和HBVDNA合成抑制），PEG-IFN和替诺福韦在例患者中联合使用PEG-IFN和替诺福韦的最新研究显示，HBeAg的血清反应逆转率为9.1％以及HBsAg的血清反应逆转率达到2.8％。这一结果使CHB治疗退回到了双药联合的想法[36]。然而，由于PEG-IFN治疗涉及许多副作用，因此不适合老年人或慢性病患者。
HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者服用AHCC的试验
已知AHCC调节生物反应并刺激全身免疫反应[37]。AHCC的免疫刺激机制是通过TLR2和M细胞、辅助T细胞、B细胞刺激IgA产生和免疫反应[38]。
基于需要抗病*和免疫调节作用的HBV去除的病理生理学理论，给长期服用OAA的CHB患者使用AHCC似乎是一种既有前途又有趣的疗法。特别是AHCC用于长期接受抗病*治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者是有吸引力的，因为可以缩短给药期。
从年9月～年5月，我们以长期服用NAHBVDNA得到抑制的10例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者（女性7名、男性3名、平均年龄45.30岁）为对象进行了前瞻性观察研究。所有患者在12个月的治疗期间，饭前摄入1gAHCC，每天三次。通过化学发光免疫测定（Abbott公司）测量HBeAg值，每3个月进行临床实验室测试持续12个月，然后在治疗6个月后进行3个月的随访。所有患者均遵从医嘱服用，AHCC用量的消耗超过95％。
本研究中的10名患者接受恩替卡韦、替诺福韦、恩替卡韦和替诺福韦或拉米夫定和替诺福韦（两种药物）治疗。剂量为恩替卡韦0.5mg/天，替诺福韦mg/天，拉米夫定mg/天。AHCC联合治疗12个月内有三种HBeAg减少模式。有3例（图4）显示HBeAg值下降得较快，其中2例在联合应用AHCC期间显示HBeAg消失。有3例显示HBeAg值无差异地降低（图5）。其他4例显示HBeAg值波动（图6）。所有病例均耐受良好，未发现严重不良事件。
在该预试验研究中，30%的病例在AHCC追加投与后HBeAg值迅速下降。在三分之二的病例中，HBeAg完全消失。与其他免疫调节剂如干扰素相比，AHCC作为口服药物似乎非常有前途，没有副作用或副作用很小。这一点与干扰素不同，干扰素是一种可注射的药物，会引起严重的副作用，如发热、骨髓抑制、脱发、甲状腺功能障碍、精神问题等。
总而言之，对长期接受抗病*治疗的HBeAg阳性CHB患者追加给予AHCC极具吸引力，特别是对HBeAg值极高或OAA给药期间HBeAg值降低缓慢患者，应考虑使用AHCC的可能性。
HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者服用AHCC的试验
基于上述显示有利效果的试验，在联合给药期间进行了HBsAg值监测，并对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的AHCC使用效果进行了检测。本前瞻性妥当性验证试验以未检测出血清HBVDNA的期间超过2年，且接受NA治疗的患者为对象。受试者在饭前服用AHCC3g/天，持续12个月。使用化学发光免疫测定法（Roche公司）在摄取前和AHCC摄入期间的3,6,9,12个月以及摄取结束后6个月测量HBsAg值。在AHCC摄取之前，期间和之后比较HBsAg减少的梯度。
接受试验的患者有39例（女性13例，男性26例，平均年龄53.69岁），接受恩替卡韦0.5mg/天，阿德福韦10mg/天，替比夫定mg/天，或替诺福韦mg/天治疗。当OAA和AHCC联合使用12个月时，发现HBsAg值的下降有三种模式。与AHCC摄取前的HBsAg值相比，5例在摄入AHCC后的前6个月迅速下降（图7），5例患者在摄入AHCC6个月后延迟性下降（25.64％）（图8），29例患者在12个月的AHCC摄入期间没有下降。摄入AHCC后HBsAg值没有反弹，未观察到严重不良事件。
从获得的数据可以看出，AHCC对大约25％的HBsAg值极高或下降缓慢的HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者具有效果。如果进行更大规模和早期使用AHCC的试验，将获得关于AHCC对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗效果的更为详细信息。结论
用新的OAA治疗CHB在有限的给药时间内显示出了效果。虽然患者正在接受可用的OAA，但他们正在寻找新的治疗药物，如HBV侵入抑制药，HBV表壳抑制药，HBV基因表达抑制药，HBV-封闭环状DNA形成抑制药或新疫苗。对AHCC的宽容性良好，没有严重的不良事件和反弹，期待与OAA一起使用。我们不能断定仅通过我们的研究，单独使用AHCC对所有患者都有效。这需要进行大规模，长期或大剂量的AHCC临床试验来确定哪些患者适合AHCC联合治疗。
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