文·尹有宽医院
两个小故事
王女士，48岁，体型偏胖，三年前体检查出肝功能异常，B超检查有中度脂肪肝，乙肝大三阳，HBVDNA为1.44×拷贝/mL，ALT为U/L，AST为U/L，给予恩替卡韦治疗三个月后检查ALT降至97U/L，AST为83U/L，但是HBVDNA为3.07×拷贝/mL。医生建议控制饮食，但她并没有重视。一年后的复诊检查结果，HBVDNA降到9.88×拷贝/mL后就降不下去了，虽然ALT、AST复常了，但B超提示重度脂肪肝。王女士终于重视起一直被自己忽略的脂肪肝，严格控制饮食，三个月后复诊，HBVDNA降到了2.03×拷贝/mL，B超检查显示脂肪肝也减轻。医生告诉她要继续保持，控制饮食。但是随着病情的逐步好转，王女士又管不住嘴，结果体重反弹的同时，B超提示脂肪肝也有再加重的迹象。王女士坚持控制体重和抗病*治疗，一年半后，乙肝大三阳成功转为小三阳，至今仍然在坚持巩固治疗中。
小刘，27岁，体重90kg。体检查出肝功能异常，B超检查有脂肪肝，HBVDNA为8.63×拷贝/mL，ALT为U/L，AST为U/L。医生考虑ALT升高可能是因为脂肪肝引起，遂建议他先控制饮食，三周后再来检查。小刘严格按照医生叮嘱的挑选食谱，体重降到了86kg，复查结果：ALT降至32U/L，AST为24U/L，说明肝功能异常的确是由于脂肪肝导致。医生告诉小刘，他现在正处于乙肝的免疫耐受期，即乙肝病*和他的自身免疫系统目前仍然相安无事，不需要太过忧虑，但需要定期检查随访。小刘改变了自己的饮食习惯，还去健身房定期锻炼。一年后把体重降到75kg，并坚持定期复查肝功能和B超。
ALT升高就应该抗病*吗？前面两个病例，都是乙肝合并脂肪肝患者。现在对于慢性乙肝的治疗，很多患者，甚至有些医生都有这样的误区，就是生搬硬套指南标准，一旦HBVDNA阳性，同时ALT升高到两倍或两倍上限以上，就给患者抗病*，完全不考虑患者是不是可能有脂肪肝或其他肝脏疾病引起肝功能异常。以至于很多患者其实并没有达到抗病*治疗标准，却盲目的开始抗病*治疗，结果疗效并不理想，甚至有些患者即使使用一线强效药物抗病*，也会发生应答不佳，甚至耐药，给患者及其家属造成了很大的心理压力和精神影响。
ALT升高到底是不是抗病*的适应证呢？我们说，是，又不是。其中关键就是ALT升高的诱发原因。如果的确是乙肝病*诱发的肝功能异常，导致ALT达到正常值两倍或两倍上限以上，毫无疑问应当进行抗病*治疗，且往往ALT越高，疗效会越好。但若ALT升高不是乙肝病*引起的，却盲目抗病*，患者无法取得良好的治疗效果。所以，对于初次检查发现ALT升高的患者，需要先排除其他病*感染、药物肝和脂肪肝等其他原因引起的ALT升高。
我国脂肪肝的发病率在不断增加，使乙肝合并脂肪肝的比例也在不断上升。其发病原因及类型有两种情况：第一是乙肝患者合并脂肪肝，大多处于乙肝的稳定期，突然发胖，体重增加，与多吃含糖食品与膏脂厚味有关；第二是先有脂肪肝，因ALT升高才发现慢性乙肝，50%～80%的患者血清ALT呈轻度或中度升高。乙肝合并脂肪肝的多数患者无明显症状，或仅有少数患者出现乏力、腹胀、肝区胀痛。脂肪肝会影响人的肝功能，导致ALT升高，如果乙肝合并脂肪肝患者不对其加以重视，往往造成诊断时的误判。
在我的临床实际诊治体会中，有相当一部分“看似”达到抗病*标准的初治患者，但B超有明显脂肪肝，一般我会让他们回家控制饮食，不吃油腻和甜食，每日鸡、鸭、鱼肉等蛋白质控制在～g以下，并且主食不增加，多吃素菜，短期内大部分体重会每周下降1kg以上，三周后再来检查肝功能，大多ALT都会恢复正常，使这些患者避免了错误的抗病*治疗。但是对于这一类患者，需要提醒他们坚持控制饮食，适当锻炼，并且不能忘记每年数次的定期监测随访，HBVDNA、肝功能、甲胎蛋白和B超是必查项目，要做到对他们的病情保持长期不间断的掌控，以免慢性乙肝突然发病而不自知，延误了正确的抗病*时机。如果ALT不下降或反而上升，考虑是乙肝病*所致，半个月后再次复查肝功能，若ALT仍然升高者，考虑开始抗病*治疗。
乙肝合并脂肪肝，抗病*疗效不好吗？慢性乙型肝炎患者抗病*治疗依从性良好，服用的也是强效一线抗病*药物，没有耐药，但HBVDNA迟迟压不下去。排除部分对抗病*药物应答不佳的患者，相当一部分患者是脂肪肝在背后作祟。
脂肪肝会加速肝病进展，并影响患者对抗病*治疗疗效。国内外临床研究都发现，与单纯的慢性乙肝患者相比，脂肪肝会导致药物的抗病*作用明显下降，且治疗时间延长。国内有研究表明，慢性乙肝合并脂肪肝与单纯慢性乙肝患者替比夫定抗病*治疗1年HBVDNA转阴率分别为70%和86%，ALT复常率组分别为60%和84%。此外，有大量临床研究数据证明，合并脂肪肝的慢性乙肝患者，更容易发生肝硬化及肝癌。其中，脂肪肝引起的患者ALT异常是一重要因素。在这种情况下，很多医生可能为了保险，就盲目的给患者更换抗病*治疗方案，其实大可不必。我们知道，在慢性乙肝抗病*治疗过程中，频繁换药对患者并没有好处，特别是这样脂肪肝合并慢性乙肝的患者，换药往往并不能解决实际问题，治标不治本。要根治这一类患者的问题，还是要回到清除肝内脂肪上来。医生应该严格要求患者管住嘴，控制体重，争取将肝内脂肪明显减轻甚至消失。这时候，再来看抗病*疗效，如果还是不佳，再考虑换药。
脂肪肝如何对乙肝患者抗病*治疗产生影响？乙肝病*并不是直接对人体肝细胞造成损伤，但是大量乙肝病*寄存在人体肝细胞中，在疲劳、熬夜等情况下却会激发人体自身免疫系统，会对被乙肝病*寄存的肝细胞识别为“生病”的坏细胞进行“清除行动”。这样一来，大量有乙肝病*寄存的“生病”肝细胞就被人体自身免疫系统破坏，导致肝脏必须不断合成新生的肝细胞自我修复，而部分乙肝病*却会从被“破坏”的“生病”肝细胞中，转寄存到新生肝细胞中，使新生的肝细胞再次含有乙肝病*而被人体免疫系统“识别”破坏。长久以往，人体肝脏不堪重荷，肝脏反复长期炎症病变，导致纤维化，甚至肝硬化，甚至肝癌的发生。
乙肝病*诱发人体免疫系统的主要靶向目标是HBsAg和HBcAg，这两个含量越高，越可能激发人体自身的免疫清除系统。而人体肝脏内的脂肪堆积，会变相“掩护”HBsAg和HBcAg的存在，让人体自身免疫系统不容易识别出这两个“元凶”。这样一来，患有脂肪肝患者的人体自身免疫系统就相对于没有脂肪肝的患者更不容易激活，不激活免疫系统，肝细胞和乙肝病*就处于“和平共处”、“互相平衡”的免疫耐受阶段。所以往往同时患有脂肪肝和慢性乙肝的患者，要比单纯患慢性乙肝的患者不易发病，就算发病，ALT水平也往往相对较低。此外，由于人体肝细胞内大量堆积着脂肪，不仅会压迫肝细胞，使其变形，也会影响到肝细胞内部乙肝病*的合成速度，所以往往合并脂肪肝和慢性乙肝的患者，其HBVDNA病*载量也要较单纯慢性乙肝患者偏低。
万事皆有两面性，脂肪肝的确会延缓慢性乙肝的发病，但一旦发病后，还会影响到慢性乙肝的治疗。除此之外，脂肪肝本身也会对肝细胞造成损伤，长久的脂肪肝本身会导致不同程度的肝纤维化，甚至肝硬化发生。脂肪肝会影响干扰素治疗慢性乙肝患者的疗效。有细胞实验研究证明，受到脂肪压迫变形的肝细胞，不仅影响病*的合成，同时一样会影响核苷（酸）类似物干扰病*合成的能力。肝细胞脂肪变后，大量脂肪沉积于肝细胞引起肝脏功能紊乱，破坏肝脏正常结构并使抗病*药物与含病*的肝细胞膜的接触面积减少，导致了更为广泛的药物分布及较低的血清药物浓度，从而导致肝脏对药物的有效反应下降；同时，肝细胞脂肪变也会导致药物代谢速度减慢，改变肝脏对抗病*药物的敏感性，会严重影响肝脏最大血药浓度和有效血药浓度时间，使其血药浓度低于正常慢性乙肝患者的平均水平，持续时间也短于正常水平，从而达不到理想的治疗剂量，也就无法很好的抑制病*复制。从另一方面来说核苷（酸）类似物在调节血清学转换方面，原本就弱于干扰素，这时候再加上脂肪肝对人体免疫系统的影响，使人体免疫系统无法很好的发挥作用，导致血清学转换更加不理想，往往造成此类患者需要长期与病*作斗争而疗效却不佳。
脂肪肝对慢性乙肝患者的影响还是很大的，一般对于口服核苷（酸）类似物进行抗病*治疗应答不佳的患者，应该首先考虑脂肪肝及类似危险因素对疗效影响的可能。伴随脂肪肝影响慢性乙肝抗病*疗效的患者占到了六成以上，且脂肪病变程度越高，其肝脏炎症程度越严重，肝纤维化也越严重。故对这类患者而言，在抗病*治疗的同时，有必要采取措施控制肥胖、糖尿病等代谢因素，以提高抗病*疗效，获得更好的应答。大量的临床试验表明，对于脂肪肝合并慢性乙肝的患者，在控制体重的同时采取核苷（酸）类似物治疗，48周明显改善其病*学应答率，各项肝功能指标均有显著改善。
最后需要再次强调的是，在抗病*治疗时一定要考虑到患者ALT升高的原因，如有脂肪肝建议患者先减体重，再根据再次检查结果判断是否进行抗病*治疗，切忌盲目吃保肝降酶药，以免影响检查结果。脂肪肝看似寻常，但其对慢性乙肝的影响不可谓不大，这类患者应当对其引起足够高的重视，以免抗病*治疗的“千里之提”，溃于脂肪肝这个“蚁穴”。
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