乙型肝炎的防控是关系我国国计民生的大事。将更多慢性乙型肝炎患者纳入治疗体系，给予他们有效的规范化治疗，是*府机构的责任，也是肝病医务工作者的奋斗目标。日前，首批国家药品谈判结果公布，进口替诺福韦酯价格下调67%，预示将有更多的患者能够使用该药治疗。为帮助医生进一步了解慢性乙型肝炎的抗病*治疗策略及其药物经济学相关信息，中国工程院庄辉院士就相关问题回答了《国际肝病》记者提问。
问：世界卫生组织指南推荐，即便是资源有限的国家，也应优先选择强效、耐药率低的药物治疗慢性乙型肝炎，这样更符合卫生经济学利益。卫生经济学显然不是单纯的药物价格问题，我们如何理解和认识慢性乙型肝炎抗病*治疗的药物经济学问题？
答：乙型肝炎抗病*治疗的药物经济学应考虑如下问题：
①药物有效性。对乙型肝炎，要考虑抗病*药物能否减少肝硬化、肝癌和并发症的发生，能否提高生活质量。
②药物的不良事件发生率。如果不良事件发生率很高，患者的依从性差，治疗效果差；同时由于发生不良事件，给患者带来额外痛苦，还需要其他药物治疗，从而增加额外费用。
③耐药发生率。使用耐药发生率高的药物时，需要加强监测，需要加药或换药，增加检测费用和其他药物的费用。
④药物费用。如果年治疗费用超过家庭收入40%，即为灾难性支出，不符合药物经济学。年报告我国乙型肝炎抗病*治疗与城乡居民收入对比见图1。
图1.当前我国乙型肝炎抗病*治疗费用与城乡居民收入对比
因此，降低现有乙型肝炎抗病*药物的价格，提高治疗的可及性十分重要。
问：近日，国家卫生计生委等七部门联合向社会发布首批国家药品谈判结果，其中就有治疗乙型肝炎的进口替诺福韦酯，降价幅度为67%，由原来的月均药品费用约元降至约元。您怎么评价这个事件？这一降价对乙型肝炎治疗领域有什么影响？
答：5月20日我国卫生计生委宣布，替诺福韦酯通过*府与药品企业药价谈判，已由每月元降至元，下降67%，大大降低了患者的经济负担，提高了治疗的可及性。通过药品降价，可使更多的慢性乙型肝炎患者得到强效低耐药抗病*治疗，比原来用低效、耐药发生率高的抗病*药的医保费用低、疗效好，肝硬化、肝癌和其他并发症发生率低，更可提高患者的生活质量和延长寿命。
通过*府谈判机制降低替诺福韦酯价格，只是一个试点，其他乙型肝炎抗病*药物也将通过*府谈判机制，降低药品价格。这样，我国慢性乙型肝炎患者将有更多低价有效的抗病*药物可供选择，将使更多的乙型肝炎患者接受抗病*治疗。
问：目前，云南、海南、广西等多地的卫生计生委公布消息，将乙型肝炎治疗领域的价格谈判药物替诺福韦酯纳入新农合报销目录，请简要谈谈这种价格谈判结果落地形式的部分执行对患者的影响。
答：国家药品价格谈判启动经过如图2。
图2.国家药品价格谈判启动的过程
年10月国家卫生计生委等16个部门建立了协调机制，组织开展首批国家药品价格谈判试点工作，谈判主要针对的是国内专利药品和独家生产药品。被首批选择作为谈判的替诺福韦酯、埃克替尼和吉非替尼3种药品，是经过专家论证后决定。它们是乙型肝炎和肺癌领域适用范围广、临床效果好的药品，但因为在国内的专利授权原因，价格昂贵。
谈判是按“一药一策”的思路，谈判小组细化了每一种药物的谈判流程和策略，与相关企业进行多轮谈判，最终替诺福韦酯、埃克替尼、吉非替尼3种药品的价格分别降至元、元和元，降幅过半。该价格是基于与现行医保*策相衔接的公立医疗机构的采购价格（含配送费用），只适用于公立医疗机构（包括*队系统）采购使用。
同时，为了确保国家药品价格谈判结果尽快落地，国家卫生计生委、国家发改委、工信部等7部门已联合印发《关于做好国家谈判药品集中采购的通知》，要求各地按照谈判价格在网上集中采购，对公立医疗机构采购谈判药品实行单独核算。
目前，云南、海南、广西等多地的卫生计生委公布消息，将乙型肝炎治疗领域的价格谈判药物替诺福韦酯纳入新农合报销目录，这将使其他省市自治区也会加速将替诺福韦酯纳入医保、社保和新农合报销目录，并使其他乙型肝炎抗病*药物降价，造福于广大乙型肝炎患者。
问：替诺福韦酯强效、低耐药，是乙型肝炎指南推荐的一线药物。替诺福韦酯在我国正式上市已有一段时间，也积累了不少临床实践数据。现在看来，该药疗效和耐药的临床试验数据在临床实践中是否得到了很好的再现？
答：是的，该药的疗效好、耐药发生率低，已在临床试验和现实临床实践中得到证实。
在疗效方面，替诺福韦酯的III期试验中，例随机分组的患者，例完成了7年的治疗，对意向性治疗人群的KM分析显示，HBeAg阳性人群的HBsAg清除率为11.8%，HBsAg血清学转换率为9.7%，但HBeAg阴性人群的HBsAg清除可能较小，如图3。
图3.现有抗病*治疗方案治疗2~7年的HBsAg清除率
在耐药方面，临床试验数据显示，替诺福韦酯治疗6年未发现耐药（如图4）。
图4.不同核苷（酸）类似物治疗6年的耐药率
问：持续抑制HBV复制，能够预防肝硬化、肝癌，同时也能使肝脏已有的组织学病变得到改善，但这需要一个长期的过程。强效低耐药药物的应用，保障了长期治疗的成功。近年来在抗病*治疗逆转肝纤维化、肝硬化方面的数据有何更新？
答：首先，应用核苷（酸）类似物（NAs）长期治疗可改善慢性乙型肝炎患者的肝组织坏死炎症和使纤维化逆转。廖运范等报告，例接受替诺福韦酯治疗的患者中，例（76%）完成周治疗，例（54%）有基线和周时肝活检结果，该例患者中，例（87%）肝组织学改善，例（51%）周时发生肝纤维化逆转（P0.)；96例（28%）基线为肝硬化（Ishak评分为5或6）的患者中，71例（74%）患者于周时肝活检显示不再有肝硬化（图5）。
图5.替诺福韦酯长期治疗的肝纤维化和肝硬化变化
其次，替诺福韦酯治疗6年的注册研究报告，治疗组的HCC年发生率为0.4%，与按REACH-B评分获得的预期HCC发生率比较，最初5年TDF有效治疗对HCC发生率并无影响，但5年后两组的差异有统计学意义（图6）。
图6.应用TDF单药治疗初治的有或无代偿期肝硬化患者7年观察和预测的累积HCC发生率
注：*SIR=标化发病率比值；**0.05a水平显著差异
我国由侯金林教授牵头的“‘十一·五’慢性乙型肝炎临床治疗方案的优化及影响疗效的因素”研究，以及由尤红教授牵头的“‘十二五’逆转肝纤维化/肝硬化及阻断疾病进展的优化治疗”研究也证实，应用抗病*治疗，可使肝纤维化/肝硬化逆转，可减少肝癌的发生。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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