非酒精性脂肪性肝病(non—alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)主要包括4种疾病：肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)、非酒精性肝脂肪变、肝细胞癌。这一类疾病的实质是代谢应激性肝损伤，与遗传易感和胰岛素抵抗密切相关。据相关调查，日前全球NAFLD的患病率约25％，肥胖人群中，该病患病率更高。随着糖尿病、肥胖、血脂异常以及代谢综合征等代谢疾病的流行，其患病率呈逐年增长趋势。NAFLD已成为全球公认的第一大慢性肝病，是日益增长的肝硬化和肝癌发生原因之一。因此，早期发现、诊断和治疗NAFLD追在眉睫。
NAFLD发病机制
1．1
经典二次打击假说NAFLD的经典二次打击假说在年被首次提出。在肝脏的实质细胞内，大量脂肪过度积累，这是第一次打击。这个积累过程与胰岛素抵抗有关，胰岛素浓度升高，导致外周脂肪组织发生分解，使得肝脏从血液中摄取的游离脂肪酸增多。同时，游离脂肪酸13一氧化会随着胰岛素浓度升高而减少，造成肝脏内大量的游离脂肪酸转化成三酰甘油，此时脂质纤维化和过氧化增加。脂质过氧化反应和氧化应激为第二次打击，实质是使单纯性脂肪肝病发生转化，发展成脂肪性肝炎，最后肝脏出现一系列的变化(纤维化、坏死、炎症)。
1．2
多重打击假说及其他机制近年来，NAFLD的发生机制已逐渐由经典“二次打击假说”过渡到“多重打击假说”，并普遍被人们所接受。NAFLD多是由炎症细胞因子、宿主一微生物相互作用、遗传因素、饮食因素等造成，这就是多重打击假说。此外，肠道菌群失调、自噬、免疫失调已成为研究热点，且有研究证明NAFLD的发生和进展中发挥重要的作用，但还缺乏足够的实验数据以及临床实践的积累。
NAFLD诊断进展
2．1
超声检查当怀疑有NAFLD时，应采用非侵人性技术对患者进行评估，所有肝病指南都将超声检查作为一线检查。然而通过超声诊断NAFLD的特异性较差，早期的肝硬化和弥漫性肝纤维化在超声检测下也可以观察到脂肪肝的典型特征。目前超声诊断
NAFLD的方法主要包括半定量和定量方法，定量方法因诊断NAFLD的量化以及敏感性显著高于传统的超声及半定量方法，具有显著的优势，已逐渐成为新兴的NAFLD诊断方法。
2．1．1
传统超声及半定量方法肝脂肪变性的检测过程中，传统超声的敏感度约66％～％。但肝内脂肪浸润程度减少，其敏感性降低，在以下情况下不能准确检测脂肪变性：一是BMI40kg／m2；二是脂肪变性程度20％“。然而，最新研究表明，半定量超声评分(主要包括肝肾对比度、超声束衰减等超声参数)由熟练的操作人员可以检测到低至10％的脂肪变性。
2．1．2
受控衰减参数(CAP)CAP是一项定量诊断脂肪肝的新技术，它是以超声为基础，对肝脏瞬时弹性成像。发生5％以上的肝脂肪变可以被检测，可以对轻、中、重度的肝脂肪变予以准确区分。1o；此外，CAP克服了传统超声检查的局限性，具有精确定量、可重复性、易于执行、允许瞬时结果等优点4I。还可同时评估肝纤维化，与肝硬度测量相结合。5J。但该技术易受皮肤到肝包膜距离和BMI等因素的影响，当CAP的四分位间距≥40dB／m、BMI30kg／m2、皮肤至肝包膜距离25mm时，CAP对脂肪肝诊断的准确性降低。因此一般只能确定轻度至中度脂肪变，却不能有效确
定中度至重度脂肪变。就目前而言，CAP是临床上应用越来越多的一种可靠和有用的工具，用于定量评估脂肪变性。
2．1．3
实时剪切波弹性成像(SWE)在临床工作中评估肝脏硬度，目前应用最广泛的基于超声的弹性成像技术是SWE。SWE根据其基础的来源不同可分为瞬态弹性成像(TE)和声辐射力脉冲(ARFI)。有研究表明，除肝纤维化之外，肝水肿、炎症、肝外胆汁淤积、充血和餐后状态均可以增加肝脏硬度从而提高测量值，并显示TE技术与ARFI技术无明显差异。技术存在潜在的混杂因素(严重的脂肪变性、肥胖)，可能会高估肝纤维化程度。而肥胖可能会造成高失败率；相较于TE技术，ARFI技术受肥胖、腹水、脂肪变性的影响较小，因此建议作为首选。目前有关ARFI技术的研究较少，因此需要开展更多的临床研究。其他定量诊断方法如肝衰减率、脂肪评分等，与质
子磁共振波谱显著相关，在检测脂肪变性5％中均显示出了非常高的敏感性和特异性。不过，在正式应用于临床之前，这些方法尚需要不断地验证、标准化并需
要克服长时间的后处理分析。
2．2
计算机断层摄影术(CT)CT也可以诊断脂肪肝，其敏感性和特异性与超声基本相同，但其费用昂贵且存在辐射，因此限制了其在临床中的应用。
2．3
磁共振成像(MRI)MRI是最敏感的检测手段，约有5％的肝细胞脂肪变时，就可以检测到。目前较为新颖的是磁共振成像一脂肪评分(MRI—PDFF)，有研究证实，在肝脏脂肪变性定量评估中发现MRI—PDFF与组织学有很强的相关性，并且检测NAFLD患者肝脏脂肪变性具有很高的准确性。
此外，相较于肝活检只能评估肝脏较小的一部分，其优势在于可以评估整个肝脏。然而其准确性可能受到纤维化和严重脂肪变性的影响。且由于其费用昂贵，难以普及。
2．4
肝穿刺病理活检(肝活检)毋庸置疑，目前肝活检仍然是诊断NAFLD的唯一金标准，可以对肝细胞炎症坏死、纤维化、损伤的程度以及肝脂肪变进行准确判断。经上述无创影像学检查无法诊断时，肝活检可以协助诊断。但是，肝活检存在侵袭性，可能出现疼痛、出m、感染、器官穿孔等并发症。肝穿刺病理活检取样涉及肝脏很小的一部分(1／)，因此其抽样误差不可忽视。此外，观察者问与观察者内部存在一定的变异性，这可能影响肝穿刺病理活检的准确性。
2．5
实验室检查代谢综合征不但与NAFLD密切相关，而且致心血管危险事件的风险增加，从而影响NAFLD患者的预后。实验室检查更多的是早期预测NAFLD，评估NAFLD患者的心血管危险事件的风险及预后，因此同样值得重视。
2．5．1
血糖及胰岛素抵抗指数(HOMA—IR)血糖和胰岛素抵抗是NAFLD的独立危险因素，且与心血管危险事件相关。因此对于NAFLD高危人群，常规监测血糖及胰岛素对早期发现NAFLD及评估NAFLD患者预后具有重要意义。有指南指出，HOMA—IR不仅有助于诊断体质量正常且无代谢危险因素的隐源性脂肪肝患者NAFLD，并且可以对无糖尿病人群胰岛素抵抗做出评估。
2．5．2
血脂与血糖相同，高血脂与NAFLD及其伴随的心血管危险事件密切相关。定期监测血脂对于高脂饮食及肥胖人群而言，有利于早期发现NAFLD并评
估其预后。
2．5．3
肝功能除糖脂代谢紊乱外，NAFLD一般合并有肝功能下降，冈此肝功能可以联合血糖、血脂等指标早期筛选出NAFLD高危人群。针对NAFLD患者，有研究表明，AST、ALT、LDH能较好地判断脂肪变性程度以及炎症程度，且炎症程度与肝脂肪变性程度呈正相关。1?，可用于评估NAFLD患者预后。但尚未有足够的数据积累，因此需进一步研究。
2．5．4
其他最近一项研究表明，血浆血红素加氧酶可以对NAFLD的发生发展进行预测，将来可能用于诊断NAFLD。
NAFLD治疗进展
目前主要的治疗方法主要有手术、药物及生活方式干预等。近年来，各种新颖的治疗方法在相关动物实验模型以及临床治疗过程中已经得到验证，如肠道微生态疗法、法尼醇(FXR)受体激动剂等。
3．1
生活方式干预NAFLD与代谢综合征(肥胖、糖尿病、高脂血症等)密切相关，而不良生活方式容易引起相关代谢综合征，进而导致NAFLD。通过对生活方式的干预主要包括饮食控制及运动干预，往往可以防止NAFLD的发生及进展，并且有可能逆转。
3．1．1
饮食控制高脂肪、高糖、高热量饮食会增加肝脏脂肪的积累，并进一步影响非酒精性脂肪肝的发生发展。因此，控制饮食对于NAFLD防治格外重要。
3．1．2
运动干预肥胖是导致NAFLD最常见的危险因素，且常常伴有胰岛素抵抗，因此，减重可以有效防止NAFLD的发生和进展。而通过饮食减重，其效果往
往不显著，运动减重通常被认为是较好的健康方式，并且可以改善胰岛素抵抗。NAFLD的发生与心肺耐力水平和体力活动水平呈负相关。14I，要改善NAFLD，可
以进行运动来增加能量消耗¨“。研究证实有氧运动
(AE)]、抗阻运动(RE)"‘1引、高强度间歇运动
(HIlT)19。21I可以有效改善肝脏脂肪变性。
3．2药物治疗
3．2．1
降脂药主要是贝特类和他汀类。在对肝脏生化指标的改善上，贝特类药物具有积极作用，不能改善NAFLD的组织学。而他汀类药物只能轻度改善，轻度降低肝内酶浓度，不能改善其病理学。首部NAFLD诊疗指南(2欧洲)指出，他汀类不能改善或促进肝脏疾病，但可以降低胆同醇和低密度脂蛋白水平，从而预防发生心血管疾病坦
3．2．2
胰高血糖素样肽(GLP一1)和二肽酰肽酶4(DPP4)抑制剂GLP一1可以诱导胰岛素合成，增加胰岛素敏感性，从而有利于葡萄糖代谢，并且可以增加饱腹感，而DPP4可以降解GLP一1_23。24I。有研究证实DPP4抑制剂西格列汀在治疗NAFLD人群过程中，在脂肪变性评分上取得了一定的疗效，但尚未能证明其减轻肝纤维化的发展。就目前而言，GLP一1类似物和DPP4抑制剂作为降糖药可以治疗糖尿病，并在治疗NAFLD显示出一定的疗效，因此可能在合并糖尿病的NAFLD人群得到应用。
3．2．3
肠道微生态疗法目前，研究已证实肠道菌群主要通过对免疫系统、宿主能量代谢、炎性反应和肠道屏障进行控制，来影响NAFLD的发生和发展。许玉双等。26_meta分析证实，益生菌制剂可改善NAFLD患者血脂代谢，降低转氨酶，并且3种以上复合益生菌可明显降低BMI值。益生菌应用广泛、安全、可耐受、相对安全，
因此，可以作为治疗NAFLD的辅助用药，具有一定的应用前景。粪菌移植(FMT)通过从健康受试者粪便提取的“生理性”微生物群来补充肠道。有研究表明，来自瘦供体的FMT在减轻人类代谢综合征方面具有有益的作用，在移植后胰岛素敏感性增加，肠道微生物多样性和短链脂肪酸产生增加27I。不过FMT也存在一定局限，比如治疗次数、治疗过程中微生物群的改变以及病原体的传播。3．2．4凋亡信号调节激酶1(ASKl)与以往观念不同，有研究表明通过抑制ASKl，可以增加脂滴的积累和肝纤维化，并且检测到ASKl的表达与自噬标志物呈正相关，从而揭示肝脏ASKl可能通过诱导自噬，在预防肝脏脂肪积累和纤维化发挥有益作用嵋。
3．2．5
维生素E对于肝活检证实为NASH的非糖尿病患者，美国NAFLD指南指出维生素E可以改善肝脏病理组织学改变，因此推荐使用维生素E。然而，长
期使用维生素E的安全性令人感到担忧，近年来发现前列腺癌、出血性中风、死亡率上升与长期服用维生素E有关一”1，因此在使用维生素E作为NAFLD的辅助药时，应谨慎考虑。
3．2．6
水飞蓟素有研究表明水飞蓟素能有效抑制肝脏脂肪变性、纤维化和炎症反应，其机制可能为抑制氧化应激和NF—kB途径引。目前，水飞蓟素在国内已得到广泛应用，并且安全性良好，
FXR受体激动剂FXR的激动剂：奥贝胆酸，具有以下几种作用：(1)抑制肝脏纤维化和炎症；(2)低肝脂肪变性程度；(3)减少胰岛素抵抗。但有可能诱发血脂紊乱和增加心血管不良事件。而且还容易引起瘙痒，因此需要进一步验证安全性。
3．3
手术治疗手术治疗主要包括减重代谢手术、肝移植，一般针对肥胖且经生活方式干预、药物治疗无效的病人，国外开展较多，然而目前在国内的可行性较
小，这可能与国内群众的可接受度较低有关。
3．3．1
减重代谢手术推荐减重代谢手术改善NAFLD，这是由肝病一糖尿病一肥胖研究协会于2年指出的。减重代谢手术不仅可以改善糖尿病和肥胖，而且可以使脂肪变性减轻。但其在改善纤维化的作用尚不明确，且针对不同患者，术后风险、结局差异都需要考虑。
3．3．2
肝移植对于一些肝损伤比较严重的NAFLD患者来说，可以通过肝移植来延长生命。肝移植也有一定的缺点：
(1)术后容易发生心血管疾病，病死率较高；(2)术后复发率很高；(3)供体来源少。因此其实施受到一定的限制，但在疾病的终末阶段，仍为最佳的治疗方法。
4
小结与展望
随着NAFLD发病率逐渐升高且患病人群年轻化，NAFLD已不可忽视。新兴的检查手段都存在一定的局限性，超声检查仍是诊断NAFLD的首选检查，各检查均存在一定的不足，亟须在现有技术基础上，研究出更准确的非侵人性检测方法。治疗方面更推荐生活方式干预，主要通过运动来实现。NAFLD人群应根据自身实际情况选择合适的运动方式，才能达到良好的治疗效果，以早期预防NAFLD。未来还需要进行更多的研究，从而有益于提高NAFLD的诊治水平。
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