在欧美国家，有5-10%的患者因为慢性乙型肝炎导致终末期肝病需行肝移植手术，而在亚洲有80%患者因乙肝病*相关性疾病行肝移植术。
在新型的抗乙肝病*药物问世之前，乙肝病*复发的自然风险大约为80%，5年生存率较低大约为40-60%。长期静脉乙肝免疫球蛋白（HBIG）的应用及新型抗乙肝病*药物的问世对肝移植术前及术后患者治疗有了很大的突破。
核苷类似物类药物能抑制乙肝病*复制，改善失代偿肝硬化患者的肝功能，使部分患者延缓或避免行肝移植手术，同时降低肝移植术后乙肝病*复发的风险。
拉米夫定（LAM）和阿德福韦（ADV）因为较高的耐药率已经不再作为一线抗病*治疗药物。最新指南推荐抗病*药物如恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDV）有较强的疗效和较低耐药性。
肝移植术前应用核苷类似物，移植术后联合应用抗乙肝病*药物和HBIG可以预防90-%患者乙肝病*复发，5年生存率超过80%。
长期应用静脉HBIG花费大而且不方便，因此预防乙肝复发的治疗策略有了进一步的发展，减少HBIG的剂量和延长给药时间间隔甚至停用HBIG。
对于那些术前HBV-DNA高复制、抗病*药物选择受限的（比如HIV或HDV联合感染；术前存在药物耐药）、肝癌复发风险高、对抗病*治疗依从性差的患者，还需要更谨慎有效的预防治疗方案。
本文我们将阐述当前乙肝相关性肝病患者肝移植术后预防乙肝复发的治疗策略。
1、
肝移植术后乙肝复发的诊断以及相关危险因素
肝移植术后乙肝病*复发通常指血清中HBsAg重新出现，无论是否监测到HBV-DNA。
移植手术时乙肝病*的病*复制载量与乙肝复发的发生率有直接联系。移植术前应用抗乙肝病*药物使HBV-DNA转阴可以减少术后乙肝复发的风险。预防治疗策略失败的患者中早期复发多由于HBIG剂量应用不足或移植前HBV高复制，晚期复发多由于HBV突变。在接受抗病*药物联合HBIG预防乙肝复发治疗的患者中，移植术前应用抗病*药物减少病*载量可以减少病*变异的风险。
抗病*药物可以抑制逃脱HBIG中和的病*颗粒的复制，从而减少HBIG的剂量。同时，使用HBIG封闭HBV病*颗粒可以减少抗病*治疗下的病*残余复制，从而减少病*耐药突变的发生。
有报道即使应用抗病*药物联合HBIG预防移植术后乙肝复发，虽然HBsAg阴性，也没有移植肝慢性肝炎的表现，但部分患者仍然可以在血清、外周血单核细胞、肝脏检测到低水平的cccHBV-DNA。
这些发现提示在一些患者中存在HBV潜伏感染，一旦停止预防治疗就会出现乙肝复发。相反，在那些HBV-DNA和cccDNA阴性的患者中预防治疗是否可以停止，仍然需要进一步探讨。
2、
预防乙肝复发
自从Samuel等人的研究后，HBIG已经成为预防肝移植术后乙肝复发的基础药物。该研究证实长期应用HBIG可以显著降低乙肝复发率，从75%降到33%（P0.），同时伴有移植物功能和生存率的改善。
有证据表明HBIG预防乙肝复发治疗是剂量依赖的。抗乙肝病*药物的出现改变了移植术后预防乙肝复发治疗的策略。有meta分析证实HBIG联合抗病*药物治疗显著优于单用抗病*药物或HBIG预防乙肝复发。
01
HBIG的应用方案
在传统方案中，在无肝期及术后一周给予高剂量HBIG（通常00IU/天）中和HBsAg。
在术后早期，有些研究报道高剂量静脉HBIG（≥00IU/天）与低剂量HBIG（00IU/天）相比，术后乙肝复发率更低。
在中期和长期随访研究中，静脉HBIG以两种不同方式给予：
（1）维持特异性HBs抗体水平（比如IU/L）给予HBIG；
（2）按照固定时间给予。虽然后者更加简单，需要较少监测，但费用相对较多。
HBs抗体滴度目标水平随着肝移植术后时间的增加逐渐下降：通常HBs抗体水平术后1-3个月维持在IU/L，术后6-12个月维持在IU/L，之后维持在IU/L。预防乙肝复发的最佳抗体滴度，在中期和长期随访中尚不明确。
静脉HBIG的使用具有局限性，即花费大、胃肠外给药，并且供应有限，需要患者频繁地入院化验检测，对移植术前乙肝病*高复制的患者效果欠佳。
已经有研究探讨其他可选择的药物使用方法，包括使用低剂量的肌注HBIG、皮下HBIG，使用一段时间后停用HBIG及不应用HBIG的预防治疗。
肝移植术前尽可能应用抗病*药物使大多数患者HBV-DNA转阴，这样可以使术后HBIG的应用剂量变小，给药间隔时间延长。
联合预防治疗方案关于HBIG的给药剂量、间隔时间、给药途径是多样的。至今报道最经济的预防治疗方案是低剂量肌注HBIG联合拉米夫定。低剂量HBIG（-IU肌注）的预防治疗方案与静脉给药方案比较花费明显减少，4年复发率可降至4%。
最近，肝移植术后6个月给予皮下HBIG也证明有效，优点是患者可以在家中自己注射。Degertekin等分析了来自名患者接受抗病*药物联合HBIG预防治疗方案的数据：1年、3年和5年累计乙肝复发率分别为3、7、9%。多变量分析提示移植手术时HBeAg阳性和高病*载量与肝移植术后乙肝病*复发相关。
02
HBIG何时停用？
并不是所有肝移植术后患者都需要给予HBIG联合核苷类似物预防治疗。另一个治疗方案是在联合预防治疗一段确定时期后停用HBIG。
在一个29名患者的研究中，术后第一个月给予高剂量HBIG和拉米夫定，之后患者可以自由选择接受拉米夫定单药治疗还是拉米夫定联合每月HBIGIU。在术后18个月没有发现患者乙肝病*复发，但在5年随访中有4例患者复发，但多与较差的依从性有关。
一个可选择的方法是将HBIG联合拉米夫定改为拉米夫定联合阿德福韦或者恩曲他滨联合替诺福韦。
一些研究已经证实HBV-DNA阴性患者发生了血清转换为HBsAg阳性。可能的机制是在HBIG治疗期间，机体一直还在产生较低水平的HBsAg，当停用HBIG后就会检测到。
所以说对这些患者长期随访是必要的，以观察这些患者是否能清除HBsAg，或者在今后有没有病*复发的风险。
至今的研究中关于移植术后停用HBIG有几点关键问题：首先，停用HBIG后乙肝复发的风险会随着停用时间的延长而增加，多是由于病*耐药的出现或对抗病*治疗依从性差。
其次，移植手术时HBV-DNA高复制的患者术后停用HBIG存在较高复发的风险。
第三，在一部分术前HBsAg阴性的患者，当他们接受携带乙肝病*的供肝后，术后10年能够检测到HBV-DNA仍存在于血清、肝脏及外周血单核细胞，这些病*库可能会成为日后病*再感染的来源，所以这些患者建议长期给予预防乙肝复发的治疗。
最后，我们当前还缺乏证实哪些患者具备在肝移植术后清除乙肝病*的能力。
03
不用HBIG的预防方案
拉米夫定曾被作为单药预防治疗的药物，在术前开始使用，直至术后。结果显示术后1年乙肝复发率为10%。但在长期随访中，由于YMDD基因突变，术后3年乙肝复发率高达22-41%。复发主要发生在术前病*高复制的患者中。
Schiff等报道61例拉米夫定耐药患者在术前给予阿德福韦抗病*治疗。术后40%患者接受拉米夫定联合阿德福韦不联用HBIG预防乙肝复发治疗。有趣的是，没有患者发生乙肝复发。
最近，Gane等报道18例患者移植术前HBV-DNA水平低于
IU/ml，术后接受拉米夫定联合阿德福韦不用HBIG的预防方案，随访22个月没有发现一例患者乙肝复发。
拉米夫定联合阿德福韦治疗比低剂量HBIG联合拉米夫定更加经济。强有力的抗病*治疗可以减少病*耐药性的发生，减少术后乙肝复发的风险。
Fung等研究80例患者使用恩替卡韦单药预防治疗的效果。其中18例患者移植术后表面抗原（HBsAg）持续阳性，没有发生血清清除（n=8）或者在短暂的血清清除后再次出现HBsAg阳性（n=10）。这些患者中有一例HBV-DNA低水平复制。乙肝复发或HBsAg持续阳性的患者移植术前HBsAg水平显著高于那些没有复发的患者。
04
预防HBV再感染的指导及展望
预防HBV复发的原则应该是最大的抗病*效力，同时最小化病*耐药风险、经济花费、副作用和给患者带来的不便。对每一个等待移植的患者，对原病*的抑制才是预防术后乙肝复发的关键。
恩替卡韦、替诺福韦或者核苷/核苷酸联合应用更加优于拉米夫定或阿德福韦。移植手术时HBV-DNA阴性的患者适合给予短期低剂量的静脉或肌注HBIG联合抗病*治疗，之后转换为抗病*药物单药或联合治疗。
对于那些术前HBV-DNA高复制、抗病*药物选择受限的（比如HIV或HDV联合感染；术前存在药物耐药）、肝癌复发风险高、对抗病*治疗依从性差的患者，还需要更谨慎有效的预防治疗方案。在这些人群中不推荐不用HBIG的预防方案。
3、
使用HBcAb或HBsAg阳性的供肝
随着供肝短缺的加重和HBV治疗的改善，越来越多的边缘供体比如HBcAb阳性的供肝开始使用。HBcAb是既往感染HBV的标志物，但病*基因组能以cccDNA形式在肝脏持续存在，当移植术后接受免疫抑制治疗时会被重新激活。
在发达国家，HBcAb流行较低，大约在3-15%，但在高发病区可能会超过50%。如果术后不给予预防乙肝病*治疗，术前HBV阴性患者接受HBcAb阳性供肝移植后，术后新发乙肝的可能性大约在50%。
对于HBcAb阳性受者，接受HBcAb阳性的供肝，术后复发乙肝的风险降低到15%。术后给予预防治疗方案后风险降低为12%。相反，HBsAg阳性患者接受HBcAb阳性供肝与接受HBcAb阴性供肝比较，术后乙肝复发风险并没有更高。
因此，这类供肝应首先给予因乙肝相关性疾病行肝移植手术的患者，术后需要长期的预防乙肝复发治疗。HBsAg阳性供肝给HBsAg阳性受者的经验更为有限。最近我国有研究显示这些移植物的使用没有减少移植后移植物和患者的生存率。
结论
使用新的耐药性低的核苷类似物如恩替卡韦或替诺福韦抗乙肝病*治疗，能抑制乙肝病*复制，改善肝功能，某些患者可以延缓或避免肝移植的需求。
长期抗乙肝病*药物联合乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗能够有效地预防90%以上的肝移植术后患者出现乙肝复发。但是，在乙肝复发风险低的患者（比如：HBV-DNA水平术前阴性），有可能停用HBIG，长期使用抗乙肝病*药物维持治疗。
对于那些术前HBV-DNA高复制、抗病*药物选择受限的（比如HIV或HDV联合感染；术前存在药物耐药）、肝癌复发风险高、对抗病*治疗依从性差的患者，还需要更谨慎有效的预防治疗方案。
文字：刘颖
图片：网络
审校：魏林
排版：夏丹
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