编者按
慢性乙型肝炎是我国重要的公共卫生问题，也是EASL年会的主要讨论领域。当前，慢性乙型肝炎治疗仍有许多问题和困难。积极进行抗病*治疗，延缓疾病进展；对部分合适的患者追求临床治愈是慢乙肝治疗的目标。近年来新型抗病*药物——丙酚替诺福韦（TAF）投入一线治疗，显著改善了慢乙肝一线治疗的效果。针对慢乙肝应答不佳，我国新版《慢性乙型肝炎防治指南》也已推荐可换用新型抗病*药物进行治疗[1]。那么，本届EASL年会上，针对慢乙肝初治患者和经治患者，TAF在真实世界研究结果如何？这些数据又将给临床实践带来怎样的指导意义？
8月31日，本刊特别邀请医院南月敏教授做客“肝愈之道——专家公开课”栏目，与我们共同直击EASL大会现场，盘点慢乙肝领域的热点研究！
负重前行，满怀希望：真实世界CHB诊疗现状与期望
慢性乙型肝炎病*（HBV）感染可能是一种严重的终身疾病[2]，成人慢性乙型肝炎患者若不进行抗病*治疗，20％至30％会出现并发症，如肝硬化和肝细胞癌（HCC），因此，大多数慢性乙型肝炎患者需要长期应用核苷（酸）类似物（NA）治疗[3]。
年在第一届世界肝炎峰会上，WHO讨论了全球卫生领域策略并设定目标：到年，新发慢性乙肝和丙肝减少90%，乙肝和丙肝死亡率降至65%，慢性乙肝和丙肝治疗覆盖80%患者[3]。个成员国共同承诺“消除病*性肝炎”。
那么，真实世界中慢乙肝诊疗的现状又是如何呢？
本届EASL年会上报道的一项研究回顾分析了4个“城市安全卫生网络系统”的数据。研究对象包括-年美国例CHB成年患者，至少随访2年，依照AASLD诊疗标准评估患者是否适合抗病*治疗[5]。结果显示（如图1），46.8%的患者需接受抗病*治疗，其中仅55.7%的患者接受了抗病*治疗，仅17.5%患者在达到治疗指征后6个月内接受了治疗；女性接受治疗比例更低（41.2%vs62.5%；AOR：0.40，95%CI：0.33–0.49，P0.）。
图1、符合AASLD抗病*治疗指征的慢乙肝患者比例以及其中接受抗病*治疗的患者比例
同样，我国的真实世界CHB患者抗病*治疗现状也不容乐观。年3月，我国学者在APASL上公布了《中国福州地区CHB临床管理：一项基于电子医疗记录数据的回顾性、横断面分析》[6]。该项研究基于中国福州地区37家医院、超过万患者的试点数据库进行了分析，结果表明（如图2），在所有慢性HBV感染患者中，50.06%接受了抗病*治疗，14.61%有治疗指征，但未接受治疗，35.33%无治疗指征亦未接受治疗。与接受抗病*治疗的患者相比，有治疗指征但未接受治疗患者的肝纤维化/肝硬化发生率和HBVDNA水平更高。
图2、慢性HBV感染治疗的人口统计学、临床及病*学特征
综上，要完成这一目标愿景，我们仍需负重前行。我国慢性乙型肝炎防治指南（年版）进一步扩大了HBVDNA阳性患者抗病*治疗指征，旨在更加积极地应对乙肝挑战[1]：血清HBVDNA阳性的慢性HBV感染者，若其ALT持续异常（＞ULN）且排除其他原因导致的ALT升高，建议抗病*治疗；存在肝硬化的客观依据，不论ALT和HBeAg状态，只要可检测到HBVDNA，均应进行积极的抗病*治疗。同时，我国《非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》中强调[7]：慢乙肝患者，特别是肝硬化患者经过长期抗病*治疗后，血清中HBVDNA没有达到低于检测下限或HBVDNA20IU/mL，即病*低水平复制，会导致肝脏炎症活动，疾病继续进展，甚至发生肝癌。NAs治疗必须将血清中HBVDNA降得越低越好。
除了进一步扩大抗病*治疗人群范围，同时我们也应强调在慢乙肝患者中合理停药，以求实现功能性治愈。在EASL年会上，医院FlorianvanB?mmel等报告了一项前瞻性、多中心、随机试验（Stop-NAs研究），对HBeAg阴性慢性乙肝患者停用NAs的效果进行了评估，提示已经达到HBVDNA抑制≥4年的无肝硬化HBeAg阴性慢性乙肝患者，停药后有可能诱导持久的免疫控制和功能性治愈[8]。该研究共入组例无肝硬化HBeAg阴性CHB患者，使用NAs抑制HBVDNA复制≥4年随机分为停药组（ArmA，n=83）和继续治疗组（ArmB，n=83），并观察疗效。主要终点为第96周时持续HBsAg清除。最终，有8例患者在随机分组后脱落。
结果表明（如图3），停用NAs后96周时，A组有8/79（10%）患者获得HBsAg清除，6/79（8%）患者获得HBsAg血清学转换，B组无一例患者获得HBsAg清除或血清学转换（P值分别为0.和0.）。本研究为第一项大规模随机研究，证实了HBeAg阴性CHB患者经NAs长期抑制后停药，可以产生对HBV的持久免疫，也表明长期NAs治疗后存在停药的可能，实现CHB功能性治愈不再遥远。
图3、NAs长期抑制后停药A、B两组患者的HBsAg阳性比例
实践验证，规范用药：真实世界NAs的应用经验
丙酚替诺福韦（TAF）作为强效安全、“0”耐药的新一代口服抗病*药物，已被各大指南推荐作为CHB抗病*治疗一线用药[6,10,11]。预磷酸化和磷酰胺酯前药结构使TAF的药效极大提高，靶向肝脏，强效安全。与TDF相比，TAF的血浆半衰期延长，在细胞内更快速水解，在血浆中更稳定，全身暴露减少90%。TAF可以强效抑制HBV复制。和研究表明[12,13]，HBeAg阳性和阴性CHB患者应用TAF治疗4周时，快速降低HBVDNA水平近3log10IU/mL；治疗96周时，HBeAg阳性和阴性患者的完全病*学应答（HBVDNA29IU/mL）率分别达73%和90%。例CHB患者应用TAF治疗周时的耐药率为零。
图4、治疗周时与TDF相比，TAF治疗的患者的血清ALT复常率更高，对eGFR-CG影响更小
本届EASL年会上，有关TAF长期疗效和安全性的真实世界验证研究也是大会的一大热点话题。一项来源于美国TRIOHBV数据中心的研究，共纳入-年例患者，其中TAF治疗48周以上患者例，收集其TAF开始治疗后相关数据（如图5）。结果表明：TAF治疗48周，患者平均ALT降低、HBVDNA抑制增加；FIB4、eGFR变化无明显差异[14]。
图5、TAF治疗48周患者ALT平均水平、HBVDNA抑制率及FIB4、eGFR变化
小结
慢性乙型肝炎是一种严重的终身疾病，为实现消灭病*性肝炎的目标，我们需要进一步扩大抗病*治疗人群，NAs的使用率亟需提高。本届EASL大会上有关TAF长期疗效和安全性的真实世界研究证实，针对CHB的抗病*治疗，指南一线推荐药物TAF可以获得更好的疗效和安全性。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.慢性乙型肝炎防治指南（年版）.中华传染病杂志.;37(12):-.2.CDC.HepatitisB:Areyouatrisk?October.