编者按
年11月13～16日，国际肝病学界年度盛会——美国肝病研究学会年会（AASLD）以全程网络会议形式隆重举行，为全球肝病领域临床医生、科研工作者及相关从业人员呈现了更为丰富前沿的临床、基础和转化内容，提供了更为便利深入的学术交流机会。
慢性乙型肝炎是我国的重要公共卫生问题，也是本届AASLD年会的主要讨论领域。“肝愈之道”AASLD特别直播——“AASLD超级公开课”直击大会现场，追踪慢性乙型肝炎的新药研发、真实世界研究、临床热点问题等最新动态。本期超级公开课特别邀请到上海交通大医院感染科王晖教授，对AASLD年会慢性乙型肝炎领域的热点研究进行盘点，把握临床诊疗趋势，分享和解读这些新进展对我国临床实践的指导意义。
/研究五年数据公布，TAF强效抑制病*且无耐药，维持良好骨肾安全性
作为中国《慢性乙型肝炎防治指南（版）》推荐的强效低耐药药物之一[1]，丙酚替诺福韦（TAF）的良好疗效和安全性主要经临床III期研究和研究确立，本届年会公布了两项研究的5年随访数据（摘要号）[2]，研究共入组例慢乙肝患者，按2:1比例分入TAF或富马酸替诺福韦酯（TDF）治疗组，其中TDF治疗组患者例在治疗96周后换用TAF治疗，例在治疗周换用TAF，评估TAF或TDF治疗的疗效和安全性。
5年疗效数据显示，TAF治疗组和TDF治疗2/3年换用TAF组患者，病*学应答（HBVDNA29IU/mL）率分别为93%、92%和96%，组间差异无统计学意义，TAF治疗均实现并维持了相似的高病*学抑制率（见图1）；按年AASLD标准（男性患者≤35U/L，女性患者≤25U/L）三组ALT正常率分别为76%、76%和74%，按中心实验室标准（男性患者≤43U/L，女性患者≤34U/L）正常率分别为85%、84%、88%，提示TAF治疗可促进患者ALT复常。
图1.TAF治疗5年的病*学抑制状况
骨肾安全性则是TAF治疗的另一重点内容，肾功能方面指标显示，TAF治疗5年后慢乙肝患者估算肾小球滤过率（eGFRCG）仅有轻微下降，且TDF经治患者换用TAF治疗后eGFRCG回升（见图2），β2微球蛋白:尿肌酐值（UBCR）等肾小管标志物呈相似变化趋势，提示TAF治疗肾脏安全性好，患者从TDF换用TAF后肾损伤状况有所改善。
图2.患者eGFRCG治疗5年间变化情况
TAF治疗组的髋/脊柱骨密度变化幅度最小，而患者从TDF换用TAF治疗后，髋/脊柱骨密度平均百分比增加（见图3），提示TAF治疗可能改善TDF治疗导致的骨流失。试验整体安全性数据则显示，TAF治疗组严重不良事件发生率仅为9%，仅有不足1%患者（6例）因不良事件停药。对研究中44例患者进行的耐药检测均未发现氨基酸序列变化，提示TAF治疗至5年时仍未发生基因型耐药（尚有8例患者表型分析结果待定）。
图3.患者髋/脊柱骨密度治疗5年间变化情况
综上所述，研究的5年数据显示，TAF或TDF转换为TAF治疗慢乙肝，均实现了强效低耐药抗病*，且治疗骨肾安全性良好，患者耐受度高。
多项真实世界研究，聚焦慢乙肝患者换用TAF治疗
本届AASLD年会慢乙肝真实世界研究的比例显著提升，真实世界研究较临床试验更贴近实践，能够反映抗病*药物的使用现状，其中一项来自美国、韩国、日本、中国台湾15家中心共例慢乙肝患者的真实世界研究（摘要号）[3]，评价了长期恩替卡韦（ETV）治疗慢乙肝患者换用TAF治疗的疗效与肾脏安全性，研究要求入组患者ETV治疗时间≥12个月，患者实际中位ETV治疗时间为6.16年，换用TAF后的中位治疗时间为1.28年。
换用TAF治疗后，ETV经治患者的完全病*学应答（CVS）比例显著上升（见图4），且中位HBVDNA定量在换用TAF治疗18个月时，从基线时的0.26logIU/mL降至0.03logIU/mL（P0.），且中位ALT未体现有统计学意义的明显改变。随访至18个月时中位eGFR由89.22mL/min降至87.65mL/min（P0.），但下降绝对值极低，且患者慢性肾脏病（CKD）分期无显著改变，提示从ETV转换为TAF治疗仍可保障肾脏安全。
图4.ETV经治慢乙肝患者换用TAF治疗后的完全病*学应答情况
另一项来自美国、韩国、日本、中国台湾的前瞻性多中心真实世界队列研究（摘要号）[4]，则分析了慢乙肝患者从ETV单药治疗、TDF/阿德福韦酯（ADV）的治疗或其他核苷（酸）类似物药物抗病*治疗至少12个月后，换用TAF治疗的疗效与安全性。研究共纳入例患者，绝大多数（99.6%）为亚裔，11.5%患者基线时有肝硬化，73.7%患者（例）为ETV单药治疗，23%为TDF或ADV单药或联合治疗（TDF/ADV组）。
在ETV单药治疗患者中，换用TAF治疗6个月CVS比例从基线时的93.5%升至97.4%，12个月时CVS比例为96.8%，而TDF/ADV组则在换用TAF治疗12个月后，维持%的CVS（完全病*学应答率）（见图5）；ETV单药治疗患者换用TAF治疗12个月后，ALT正常比例（按年AASLD标准）无显著改变，而TDF/ADV组从基线时的74.2%升至12个月时的84.2%，多因素分析显示既往接受TDF/ADV治疗与患者ALT水平较低显著相关（P=0.）。
图5.换用TAF治疗后患者CVS比例变化
骨肾安全性分析显示，患者从ETV单药或TDF/ADV治疗转换至TAF治疗后，平均eGFR水平分别上升1/2mL/min，且有统计学显著意义。多因素分析显示患者年龄是唯一与eGFR下降有关的因素。随访期内仅记录到7例（2.61%）严重不良事件，均被判定与TAF治疗无关，且未导致TAF停药。
以上两项真实世界研究再度证实，真实世界中慢乙肝患者由ETV或TDF/ADV治疗转换为TAF治疗，能够维持高效、持久的病*学抑制并改善骨肾安全性。
真实世界研究接力，进一步聚焦TAF治疗改善肝肾状况
在综合分析慢乙肝患者换用TAF疗效和安全性的同时，部分真实世界研究还聚焦实验室检查结果，深入分析TAF治疗对肝肾功能的改善。一项来自意大利的前瞻性真实世界研究（摘要号）[5]，评价了从TDF±ADV换用TAF治疗后，患者近端肾小管标志物的早期变化，研究共入组例TDF经治患者，基线特征如图6所示，患者主要因符合2年欧洲肝病研究协会（EASL）指南中年龄或骨肾风险标准而换用TAF[6]。
图6.名患者主要基线特征
患者换用TAF治疗6个月时，病*学应答率维持稳定，ALT无明显变化，无患者因治疗不良事件停药。患者尿β2微球蛋白:肌酐值（UBCR）由基线时的mg/g，降至换用TAF治疗2个月后的mg/g，治疗6个月时进一步降至mg/g；77例基线UBCR异常患者中，24例在6个月时复常，提示换用TAF可快速改善近端小管功能。此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整体显著下降，肾小球滤过率维持稳定，提示肾功能持续改善（见图7）。
图7.患者病*学与生化特征指标变化情况
另一项美国单中心、回顾性真实世界研究（摘要号）[7]，分析了TDF经治慢乙肝患者换用TAF治疗2年后，ALT/AST及APRI评分评估的肝纤维化改变，研究共入组60例患者，基线时13%有肝硬化，11%肝活检提示3/4级肝纤维化，其他基线特征如图8所示。
图8.患者基线特征数据
患者换用TAF治疗24、48、96周时的ALT/AST改善比例如图9所示，使用AASLD（男性患者≤30U/L，女性患者≤19U/L）或标准评价，患者治疗96周时的ALT正常率分别为81.0%和86.5%，均较基线时显著上升。APRI评分0.5的患者比例，也较基线时的81.7%显著提升至换用TAF治疗96周时的93.3%，提示患者组织学情况显著改善，且APRI评分改善与换用TAF治疗24周、96周时的ALT/AST改善显著相关。
以上两项真实世界研究提示，接受TDF±ADV治疗的慢乙肝患者换用TAF治疗后，近端肾小管功能标志物、ALT/AST及APRI评分均显著改善，提示TAF治疗改善肝肾功能的价值。
小结
TAF等强效低耐药药物较原有抗病*药物进一步抑制了乙肝病*复制，降低疾病进展风险，且骨肾安全性问题更小。本次AASLD年会上，标志性研究的长期疗效数据和多项真实世界研究，均为TAF的临床使用提供了更多有力证据，进一步凸显了TAF在国内外权威指南中一线用药、适合存在安全性风险的特殊人群治疗的地位。
参考文献：（可上下滑动查看）
1.中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].实用肝脏病杂志,,23(1):.
2.ChanHL,etal.AASLD.Abstract.
3.NguyenMH,etal.AASLD.Abstract.
4.Ogawa,E,etal.AASLD.Abstract.
5.LoglioA,etal.AASLD.Abstract.
6.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASL2ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,2,67(2):-.
7.HuynhT,etal.AASLD.Abstract.
专家简介
王晖教授
上海交通大医院感染科副主任、主任医师、博士生导师
上海市医学会感染病分会候任主任委员
上海医师协会感染病分会秘书长
上海市感染病分会病*性肝炎学组组长
上海市肝病分会病*性肝炎学组副组长
中华医学会感染病学分会常委
中华预防医学会感染病防控分会委员
上海市公共卫生优秀学科带头人
上海市科技一等奖、上海市医学科技一等奖、华夏医学科技一等奖、中华医学科技三等奖
年-年日本国立中央病院长崎医疗中心、~年美国德州医学中心贝勒医学院博士后
主持国家自然科学基金、上海市医学发展基金重点研究项目、上海市科学技术委员会、市教委、市卫计委重点课题以及”十一五””十二五””十三五”国家科技攻关子课题多项。
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