近期，在Cells杂志上，研究人员介绍了一些让人们感兴趣的药物发现靶点见解。研究人员介绍，全球癌症发病率和死亡率都在上升，虽然癌症从根本上说是一种非传染性疾病，但已知大量癌症的病因是病*。
乙肝药物发现新见解，细胞剪接机制，一些新靶点正在路上
在某些撒哈拉以南的非洲国家，传染性病原体（HIV、HPV、HBV）的高负担推动了某些癌症的发病率。在非洲约有三分之一的癌症是由感染引起的。7种病*已被确定具有致癌特性，即HPV、HBV、HCV、EBV、人T细胞白血病病*1（HTLV-1）、卡波西肉瘤疱疹病*（KSHV）和HIV-1。研究人员观察发现，细胞剪接机制在感染时受到损害，病*产生剪接变异，促进细胞增殖，抑制信号通路，抑制肿瘤抑制子，通过表观遗传修饰改变基因表达，逃避免疫反应，进而促进癌变。
这些剪接变异中，有许多是特定于病*诱发癌症的。因此，本研究人员认为，阐明病*是如何利用这些剪接变体来维持其潜伏和溶解期机制，将为药物发现的新靶点提供见解。其中，对HBV感染与剪接事件的失调，本研究人员是这样描述的。超过50%的肝细胞癌是以HBV为病因，其中15%-25%的病例发展为肝硬化或肝损伤。
HBV通过整合病*DNA到宿主基因组直接诱导致癌，引起突变，最终导致染色体不稳定。和许多病*一样，当HBV劫持剪接机制时，病*RNA的剪接被启动。这些交替剪接的变异体编码，在HBV阳性肝组织中维持HBV活性的核心蛋白。比如，聚合酶-表面融合糖蛋白(P-SFP)在病*进入、转录、DNA复制和成熟过程中发挥作用。HBV选择性剪接受到环境因素和肝损伤的影响。
在慢性HBV感染患者中，SP1变异和HBV剪接生成蛋白(HBSP)水平升高。在慢性感染中，HBV的选择性剪接是通过增加编码HBSP的SP1pgRNA转录物的水平来调控的。HBSP已显示出致癌特性，如持续增殖、细胞转化、细胞迁移和劫持TNF-α信号通路，这对凋亡和诱导免疫应答至关重要。HBV优先维持SP1变异的合成，以增加HSBP的持续表达，继续阻断TNF-α信号通路，以降低炎症反应，规避适应性免疫反应。
此外，HBx在HBVDNA整合到宿主染色体时表达。HBx与多种宿主蛋白相互作用，调节生物反应。例如，HBx与DDB1蛋白相互作用，启动几种细胞蛋白的降解，并调节DNA损伤反应，导致染色体畸变、有害突变和基因组不稳定，导致恶变。本研究人员的一项利用全基因组筛选的新发现，参与了HBV和HCV诱导肝癌免疫系统通路和干扰素信号转导的基因可变剪接事件。
这项研究提供了与HBV和HCV肝癌相关的人白细胞抗原(HLA)-A、HLA-c和肌醇六肽激酶2(IP6K2)差异选择性剪接的证据。这些蛋白在免疫系统调节、恶性转化、癌细胞迁移、侵袭和转移等方面发挥着重要作用。这些结果强调了HBV促进癌变的潜在分子机制。总体来看，年1月26日发表于Cells杂志上的这项研究指出，基因改变如异常选择性剪接和表观遗传修饰，有助于一系列具有致癌潜力的病*感染的致癌发展。
对病*诱导癌症的广泛研究已经阐明，剪接和表观遗传改变，这些都是癌症特有的，在病*诱导肿瘤中升高。因此，这些新发现将使它们成为新治疗策略的主要靶点。此外，病*能够劫持宿主剪接和表观遗传机制，以调节有利于生存、持续感染和细胞转化的蛋白表达。这通过是通过病*和宿主mRNA的优先剪接来实现的，通过DNA甲基化和组蛋白修饰，进而调控基因表达。
研究人员FlaviaZitaFranciesandZodwaDlamini，以病*肿瘤基因组学中的异常剪接事件和表观遗传学:当前的治疗策略为题，发表在年1月26日Cells(《细胞病理学》专题论文集)中。上述内容主要选自本研究人员关于乙肝病*感染与剪接事件失调方面的研究介绍。
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