免疫治疗是继手术、化疗和放疗之后的又一种新兴癌症治疗方法，其中免疫检查点抑制剂（ICIs)的应用进展最多，在肝癌的术前转化治疗中显示出巨大的可期的应用前景，特别是ICIs联合局部或系统治疗已成为肝癌术前转化治疗的研究热点。本期将分享1例经“替雷利珠单抗+HAIC+靶向药物”联合治疗的巨块型晚期肝细胞癌（HCC）短期内实现转化的病例，以飨读者。
华赟鹏
医院主任医师、硕士研究生导师
美国南卡罗来纳医科大学博士后
广东省健康管理学会消化内镜MDT专业委员会主任委员
广东省健康管理学会胰腺病学专业委员会副主任委员
广东省医学会肝胆胰外科分会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会青年委员会副主任委员
广东省中西医结合学会普通外科微创专业委员会副主任委员
广东省基层医药学会内镜外科专业委员会副主任委员
广东省老年保健协会肝胆胰消化系疾病专业委员会副主任委员
广东省医学教育协会普通外科专业委员会常务委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会委员
中国医师协会肝癌专业委员会青年委员会委员
年首批广东省杰出青年医学人才
基本情况一般资料：患者男性，65岁。
主诉：体检发现肝占位1个月。
现病史：患者1医院体检发现肝占位，当时未予治疗，于年8月21日前来我院就诊。
既往史：既往体健；否认其他慢性病史。
实验室检查（-08-26）：甲胎蛋白(AFP)：ug/L(↑)；乙肝病*检测：小三阳；肝功能：白蛋白(ALB)42g/L，总胆红素(TBIL)18.9umol/L，谷丙转氨酶(ALT)41U/L，谷草转氨酶(AST)U/L(↑)；血常规：白细胞(WBC)5.4x/L，中性粒细胞百分比(N%)0.，血红蛋白(Hb)g/L(↑)，血小板(PLT)x/L；凝血功能、肾功能、电解质未见明显异常。
腹部超声造影（-08-28）：局灶性病变（一）：位于S5、6、7、8，单个，大小12.5×7.6cm，不规则形，稍高回声，边界清楚，血供稀少；局灶性病变（二）：位于S4，单个，大小2.3×1.7cm，不规则形，稍高回声，边界清楚，血供稀少。提示：肝S5、6、7、8病变：考虑HCC（病变一）并肝S4子灶（病变二）。
腹部MR平扫+普美显增强（-08-29）：右肝巨大占位，门静脉右后支可疑癌栓，肝S2/4肝癌子灶；左半肝体积：mL。
诊断：1.肝细胞癌（BCLCC期，CNLCIIIa期），肝功能Child-PughA级（5分），ECOGPS0分。
图1：年8月28日，基线期腹部超声造影
图2：年8月29日，基线期腹部MR平扫+普美显增强
图3：基线期肿瘤CT三维成像
治疗经过第一阶段：转化治疗患者标准肝体积应为mL，但测得左半肝体积仅mL，不能耐受右半肝切除+左肝病灶切除术。经患者充分知情同意并签署知情同意书后，予患者“左肝病灶射频消融+肝动脉灌注化疗（HAIC，FOLFOX方案）（-09-02、-09-30）+替雷利珠单抗（-08-31、-09-21、-10-13）+仑伐替尼（-09-08开始服用）”治疗。
2次HAIC+3次替雷利珠单抗联合靶向治疗后：
实验室检查（-10-23）：甲胎蛋白(AFP)：ug/L(↑)，较前明显降低；吲哚菁绿15分钟滞留率(ICGR15)：8.8%；肝功能：白蛋白(ALB)31.4g/L，总胆红素(TBIL)10.9umol/L，谷丙转氨酶(ALT)11U/L，谷草转氨酶(AST)35U/L，较前明显降低；血常规：白细胞(WBC)6.05x/L，中性粒细胞百分比(N%)0.52，血红蛋白(Hb)g/L，血小板(PLT)x/L；凝血功能、肾功能、电解质未见明显异常。
腹部超声造影（-10-26）：局灶性病变（一）：位于S5、6、7、8，单个，大小8.6×4.1cm，不规则形，稍高回声，边界清楚，血供稀少；局灶性病变（二）：位于S4，单个，大小2.4×1.8cm，不规则形，稍高回声，边界清楚，血供稀少。提示：肝S5、6、7、8病变，考虑“HAIC+PD-1+靶向”治疗术后，较前缩小（病变一），肝S4子灶消融术后未见血供（病变二）。
腹部MR平扫+普美显增强（-10-26）：右肝占位明显缩小，门静脉右后支仍描述可疑癌栓；左肝病变没有血供，左半肝体积增加到mL，占标准肝体积（mL）的40%以上。
图4：年10月26日，腹部超声造影复查
图5：年10月26日，腹部MR平扫+普美显增强复查
图6：年10月26日，肿瘤CT三维成像
第二阶段：手术治疗（-10-28）患者经消融+HAIC+替雷利珠单抗+靶向治疗后，右肝肿瘤明显缩小，左半肝体积较前明显增大，可耐受右半肝切除，且已达到标准肝体积的40%，经MDT讨论后予以患者右半肝切除+S2/4肿瘤切除，因术中发现肝脏水肿改变，遂选择保留VIII段和部分V段的右后叶切除。
术后7天复查：
实验室检查（-11-05）：甲胎蛋白(AFP)：ug/L(↑)，较前明显降低；肝功能：白蛋白(ALB)37.7g/L，总胆红素(TBIL)19umol/L，谷丙转氨酶(ALT)19U/L，谷草转氨酶(AST)27U/L；血常规：白细胞(WBC)6.91x/L，中性粒细胞百分比(N%)0.，血红蛋白(Hb)72g/L，血小板(PLT)x/L；凝血功能、肾功能、电解质未见明显异常。
术后病理：（右肝肿瘤）肝组织内可见坏死结节，周边纤维组织增生伴泡沫细胞反应及炎症细胞浸润，坏死中隐约可见呈梁索状排列的肿瘤细胞轮廓，结合临床病史，符合肝细胞癌治疗后改变，未见存活癌细胞；（左肝子灶）肝组织内可见异型增生结节，部分区域坏死，坏死中隐约可见呈梁索状排列的细胞，考虑局灶癌变，未见存活癌细胞。
患者于术后7天恢复良好，顺利出院。
图7：术后病理
病例总结本例患者基线期来诊时AFP高达ug/L以上，为肝右叶巨块型肝癌（约12.5×7.6cm），可能伴门静脉癌栓，肝左叶亦受累（约2.3×1.7cm），左半肝体积（mL）仅占标准肝体积（mL）的31%，无法耐受右半肝切除+左肝病灶切除术治疗。
经MDT讨论后，考虑先予以患者“局部消融+HAIC+替雷利珠单抗+靶向药物”治疗，患者经2次HAIC+3次替雷利珠单抗联合靶向药物治疗后，AFP显著降低至ug/L，肝右叶病灶明显缩小，左半肝体积（mL）增加到标准肝体积（mL）的40%以上，已可以耐受手术治疗。
患者经“保留VIII段和部分V段的右后叶切除”治疗，术中病理提示肝右叶靶病灶和肝左叶子灶均未见存活癌细胞，术后7天复查AFP已降至ug/L，顺利出院。
专家点评彭宝岗
医院普外科主任、肝外科主任
教授、主任医师、博士生导师
年获得彭宝岗第二届国家名医盛典“国家名医--优秀风范”荣誉称号
中华医学会外科学分会委员
中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员
医院学会肝胆胰专业委员会肝癌学组副组长
广东省医学会肝胆胰外科学分会主任委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道结石专业委员会副主任委员
广东省肝脏病学会胆胰疾病专业委员会名誉主任委员
广东省健康管理学会常务理事
广东省健康管理学会肝胆病学专业委员会主任委员
医院协会肝癌专业委员会主任委员
广东省医师协会肝胆外科专业委员会副主任委员
中国医师协会肝癌专业委员会第一届委员会常务委员
广东省健康管理学会肝胆胰微创专业委员会名誉主任委员
《消化肿瘤杂志》副主编、《岭南现代临床外科》副主编、《中华外科杂志》通讯编委、《中国实用外科杂志》编委、《中华普通外科学文献（电子版）》编委
主持包括国家自然科学基金（3项）在内的科研基金18项
在国内外核心期刊发表论文多篇，以第一作者或通讯作者发表SCI论文30篇
本例患者来诊时为肝右叶巨块型肝癌，可能伴门静脉癌栓，肝左叶亦受累，左半肝体积仅占标准肝体积的31%，无法耐受右半肝切除+左肝病灶切除术治疗，亟需能够快速有效缩瘤的治疗手段来为患者争取根治性手术的机会。
手术治疗是根治肝癌最主要的手段，但多数患者就诊时已进展至晚期，丧失了手术机会，我国肝癌初次就诊患者治疗方案中手术比例不足40%[1]。越来越多的研究结果表明，系统治疗有望打破传统局部治疗的局限性，在肝癌术前转化治疗中发挥重要作用。通过有效的术前转化治疗，有望提高患者手术比例，使患者获得更好的生存预后。
肝动脉灌注化疗（HAIC）是目前常用的肝癌局部治疗手段之一，尤其对于直径大于10cm的巨块型肝癌患者，HAIC治疗的栓塞相关严重不良反应发生率更低，可能是比TACE更好的局部疗法[2,3]。此外，HAIC通过短时间在动脉内灌注高浓度的化疗药物，使肿瘤细胞大量坏死，可以快速有效缩瘤，从而使患者获得成功手术的机会。与此同时，肿瘤细胞被杀伤后会释放大量抗原，从而激活机体免疫系统，产生一个非常适宜ICIs治疗的免疫微环境。此时再加上PD-1单抗，可以获得令人惊艳的疗效。
研究者们还发现免疫联合靶向治疗可以改善肿瘤微环境，极大地提高免疫治疗的效果，具备良好的协同效应。在免疫联合靶向治疗晚期HCC的研究中，IMbrave研究和KEYNOTE-研究证明了免疫联合靶向治疗方案在肝癌晚期系统治疗中的作用，可进一步提升ORR至27%[4]至36%[5]，疾病控制率（DCR）达到74%[4]至88%[5]，或可作为肝癌术前转化治疗的优选方案之一。
基于上述理论研究，本例患者考虑予以HAIC+免疫+靶向的联合治疗方案。在国内可及的免疫检查点抑制剂中，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊改造的PD-1单抗，能够不与FcγR结合，不诱导ADCP效应，还可在肝脏等巨噬细胞数量较多的器官中发挥更优的T细胞激活效应。此外，替雷利珠单抗与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，与PD-1亲和力更高，能够更彻底、持续地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[6,7]，进一步增强了抗肿瘤疗效。
替雷利珠单抗的一项国际多中心研究（RATIONALE）显示[8]，其单药治疗经治晚期肝癌患者的ORR为12%，DOR为15.7个月，处于同类药物领先水平[9-16]。此外，我国的多中心研究（RATIONALE）显示[17]，替雷利珠单抗治疗中国晚期HCC，ORR高达17%。值得一提的是，在今年中国临床肿瘤学会年会（CSCO）上，一项真实世界研究的CLCS亚组分析进一步证实了替雷利珠单抗比肩国际的疗效[18]——替雷利珠单抗单药一线治疗晚期HCC患者ORR为18.2%，二线治疗晚期HCC患者ORR为20.8%，整体人群ORR达到17%，且安全性良好。
经过充分探讨和分析，予以患者“HAIC+替雷利珠单抗+抗血管生成药物+射频消融”的联合治疗方案，2次HAIC+3次替雷利珠单抗联合靶向治疗后，不仅AFP下降了约46倍，左半肝体积占比也从31%上升至42%，患者获得了手术机会，起效迅速，疗效喜人。值得庆贺的是，患者经根治性手术治疗后，AFP较前再度下降约8倍，病理提示未见存活癌细胞，意味着三联治疗可以获得肿瘤病理性完全缓解、肝癌根治的治疗效果。
已有多项研究证实，免疫治疗具有突出的疗效和安全性，其不直接作用于肿瘤细胞，而是通过作用于机体免疫系统、改善自身免疫功能、调节肿瘤免疫微环境来达到杀伤肿瘤的效果，这种特殊的作用机制也使免疫治疗成为肝癌联合治疗方案中的点睛之笔。目前有很多评估免疫联合疗法对晚期肝癌治疗安全性和有效性的试验，这些方案能否在转化治疗中成功应用，值得未来进一步探索，也期待未来能够成为我国晚期肝癌患者之福。
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