文章来源
中华肝脏病杂志，.28（8）：-
作者：侯金林魏来王贵强贾继东段钟平庄辉
DOI:10./cma.j.cn-0722-
摘要
乙型肝炎（乙肝）病*（HBV）感染是严重的全球公共卫生问题。目前临床治愈是乙肝治疗的理想终点，即患者完成治疗后血清乙肝病*表面抗原阴性，伴或不伴乙肝病*表面抗体出现，HBVDNA检测不到，肝脏生物化学指标正常，肝脏组织病变得到改善。然而，基于现有的治疗药物难以获得令人满意的临床治愈效果，为此，科学工作者们进行了诸多探索，不论是联合核苷（酸）类似物和聚乙二醇干扰素的治疗策略，还是适时终止抗病*药物治疗，抑或是加速创新药物的研发，目前都充满着机遇与争议。乙肝临床治愈之路道阻且长，但行则将至，我们始终相信，经过不懈努力，帮助慢性乙肝患者获得临床治愈甚至完全治愈的梦想终会实现。乙型肝炎（乙肝）病*（hepatitisBvirus，HBV）感染是严重的全球公共卫生问题。基于乙肝疫苗的防控策略取得了举世瞩目的成就，全人群HBV流行率已显著下降[1]。但是，由于现存的慢性HBV感染者基数庞大，全球每年仍有超过88万人死于慢性乙肝（chronichepatitisB，CHB）所导致的终末期肝病[2]。因此，有效应对HBV感染所带来的全球公共卫生威胁仍然任重道远。
1.慢性乙肝的临床治愈
HBV感染人体肝细胞后会形成高度稳定的共价闭合环状DNA（covalentlyclosedcircularDNA，cccDNA）[3]，而且HBV能够改变和耗竭HBV特异性T细胞和B细胞功能，使得人体无法有效控制HBV感染[4]。因此，实现CHB治愈是学术界长久以来难以攻破的壁垒。
近年来，国内外的乙肝防治指南均指出[5-7]，CHB的治疗目标为：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间；对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈（clinicalcure），即停止治疗后持续的病*学应答、乙肝病*表面抗原（hepatitisBsurfaceantigen，HBsAg）消失、并伴有丙氨酸转氨酶复常和肝脏组织学的改善。我国指南所指的乙肝临床治愈在国际文献中多称为乙肝功能性治愈（functionalcure）[5]。近年来，诸多研究也证实CHB患者获得HBsAg清除后可使HCC发生风险降到最低[5-7]。
现有国内外指南推荐的一线抗病*药物包括恩替卡韦（entecavir，ETV）、替诺福韦酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（tenofoviralafenamidefumarate，TAF）和聚乙二醇干扰素（pegylatedinterferon，Peg-IFN）。ETV、TDF和TAF长期治疗，可使90%以上的患者HBVDNA低于检测下限[5-7]。然而，遗憾的是，即使长期使用现有一线药物治疗，实现HBsAg转阴的患者比例只有5%～13%[5-7]，大部分患者终身都无法实现乙肝临床治愈（即HBsAg转阴），而各指南将乙肝临床治愈这一较难实现的目标，只是作为乙肝抗病*治疗的“理想终点”。
2.慢性乙肝临床治愈的策略
为了进一步探索能够提高临床治愈率的新策略，近年来，国内外学者做出了诸多艰辛的努力。多项研究探索了核苷（酸）类似物[nucleos(t)ideanalogue，NA]与Peg-IFN的初始联合治疗、序贯治疗、序贯联合治疗的临床治愈效果，并成为了近年CHB临床治愈领域的研究热点之一[8-12]。Marcellin等[8]的一项开放随机对照研究结果显示，经过TDF和Peg-IFN初始联合治疗48周后，在停药后24周时的HBsAg转阴率显著高于TDF或Peg-IFN单药治疗组（9.1%对比0对比2.8%）。随后OSST研究[9]、NEWSWITCH研究[10]和ARES研究[11]等一系列研究都在积极探索NA和Peg-IFN的序贯或联合治疗策略，并在一定程度上提高了特定人群（HBVDNA抑制、HBeAg转阴、HBsAg定量水平大幅度下降）的HBsAg清除率，为实现临床治愈做出了贡献。
除了现有药物的强强联合策略，近年来，越来越多的研究发现[12-14]，对于经过长期NA治疗并取得了持续应答的患者，停药患者的HBsAg下降幅度大于持续治疗的患者[12]。我国台湾学者也有类似发现[13-14]，总体停药组比治疗组的HBsAg下降幅度和HBsAg清除率更高，但持续治疗的患者与停药后发生临床复发、并进行再治疗的患者有相似的HBsAg下降幅度和HBsAg清除率。
然而，现有的治疗策略在实现临床治愈方面始终不尽人意，乙肝新药物的研究备受瞩目。新药的研究范围扩展到HBV整个生命周期的多靶点，以及人体免疫调节的环节[15]，包括病*进入抑制剂、cccDNA形成抑制剂、HBV聚合酶抑制剂、RNA干扰药物、衣壳抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、治疗性乙肝疫苗及固有免疫调节剂等。
从目前已经公布的一些数据来看，诸多新药在降低HBsAg水平和提高HBsAg清除率方面表现出了良好的效果。有研究表明，接受进入抑制剂MyrcludexB与Peg-IFN联合治疗的CHB患者中，有26.7%可以实现HBsAg转阴[16]。RNA干扰药物JNJ的II期临床试验数据显示，对于HBsAgIU/ml的CHB患者，在接受3剂次的JNJ治疗后，HBsAg水平可降低（1.3～3.8）log??IU/ml[17]。另外，HBsAg分泌抑制剂REP和REP的II期临床试验数据表明，有60%的患者在接受48周治疗后可以获得HBsAg清除并且56%的患者发生了HBsAg血清学转换[18]。特别是，国内抗乙肝病*新靶点创新药物研究也令人瞩目。APG-是新一代凋亡蛋白抑制因子（inhibitorofapoptosisproteins，IAPs）高效特异性抑制剂，主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。过去，在该药物应用于肿瘤治疗的I期临床试验中，意外发现肿瘤合并CHB患者在治疗后血清HBsAg及HBVDNA均大幅下降，这为探索HBV治疗开启了新方向。临床前研究发现，CHB患者肝内IAPs分子表达上调，导致HBV感染的肝细胞发生免疫逃避，不能被特异性T细胞杀伤。APG治疗可有效抑制肝细胞中的IAPs表达，促进病*特异性T细胞介导的HBVDNA和HBsAg的消除，从而治愈慢性HBV感染。IAP抑制剂用于治疗HBV感染的优势在于，依靠特异性T细胞的识别能力，能优先杀死感染细胞而不影响健康细胞。APG-是中国首个进入临床阶段的IAP抑制剂，基于前期单药临床试验呈现的良好的有效性和安全性，未来也有望通过联合其他靶点药物探索实现治愈的新方案。
据此，通过新药物的研发实现临床治愈的目标值得期待，但未来还需要更多的数据进一步证实。
3.慢性乙肝临床治愈存在的争议
尽管在探索如何实现CHB临床治愈方面目前取得了一定的成绩，但是，不论是联合NA和Peg-IFN的治疗策略，还是适时终止抗病*药物治疗，抑或是加速推进创新药物的研发，在为CHB的临床治愈点燃了新希望的同时，也存在着诸多争议。
首先，虽然多项研究都提示：NA和Peg-IFN的序贯或联合治疗在部分筛选人群中可以获得更高的HBsAg清除率，但是，由于这种策略的最佳治疗时间和最佳疗程等关键问题还尚未达成共识，并且符合Peg-IFN适应证的人群有限，使得这种策略的获益人群在总体CHB人群中所占的比例相对较低。此外，对于大多数非优势人群的长期获益还缺乏证据，目前全球各大指南均未做出明确推荐意见[7-8]。与此同时，伴随着国家相关*策的推行，药物大幅降价，有研究发现[19]，从实现乙肝临床治愈的角度，序贯或联合治疗并不具有成本效果。因此，该策略是否适应当前的形势，尚需深入研究。
另外，尽管也有证据表明，适时停药可提高患者HBsAg清除率，但停药是否能给患者带来长期获益仍存在着争议。主要是考虑到停止治疗后HBsAg清除的机制，一种情况是停药期间没有发生病*学复发，在病*学抑制的情况下进一步实现病*清除；而另一种情况是停药后患者发生了病*学复发和临床复发，随后引发人体免疫控制机制，最终实现HBsAg清除。后一种情况更为常见，然而，由于临床复发所带来的肝脏炎症活动、肝细胞坏死再生等问题，同时也是发生肝硬化或HCC的高危因素，因此，患者在获得更高HBsAg清除机会的同时，也面临着发生肝硬化或HCC的风险。这也提示，通过临床复发而获得临床治愈的患者与持续接受治疗维持病*学应答的患者，在发生肝硬化或HCC等终点事件上的长期结局还需要进一步探索。但最近Liem等[20]报告加拿大单中心、随机、开放、对照IV期临床试验，按2∶1随机分组，TDF停药组45例，TDF继续治疗组22例，随访72周，结果显示两组HBsAg清除率差异无统计学意义（2.2%对比4.5%，P=1.00），但停药组疾病持续减轻率低于继续治疗组（29%对比82%，P0.05），病*学或生化学复发率显著高于继续治疗组（33%对比0，P0.）。有研究报道，停药后肝脏失代偿发生率为0.8%～3%，死亡发生率为0.2%～1.6%[21-23]。
除此以外，如何筛选出适合停药的人群并且利用可靠的生物学标志物监测停药效果，也是当前亟待解决的问题。尽管，近期的一些研究就此方面做了初步的探索[24-25]，发现HBVDNA和HBVRNA双阴性的患者较HBVDNA或HBVRNA单阴性的患者停药后复发率更低[24]。此外，联合HBVRNA和乙型肝炎核心相关抗原可以很好地预测HBeAg阳性的CHB患者停药后临床复发和HBsAg清除情况[25]。但是，未来仍需要更多设计良好的研究进一步阐释。总之，由于目前的研究大部分是针对HBeAg阴性的患者，且停药后通过刺激机体免疫导致的HBsAg清除对患者的长期预后，包括肝硬化、HCC的发生，尚且不清楚，利用停药实现临床治愈之路仍然需要更多深入的探索。
最后，虽然部分创新药物早期公布的临床数据表现了较好的HBsAg清除效果，但是，由于目前多数药物都在I期和II期临床试验中，其疗效与安全性还有待进一步研究，未来通过新药物实现CHB临床治愈仍有很长的路要走。
4.结语
不论是利用现有的直接抗病*药物与免疫调节剂的联合治疗，适时终止抗病*治疗，还是创新药物的研发都存在着诸多的争议，但可以确定的是CHB临床治愈是可实现的治疗目标。此外，我们必须清楚地看到，对于已经实现了临床治愈的患者，由于肝细胞核内cccDNA并未被清除，因此还不能排除HBV再活动和发生HCC的风险，未来还需要在这方面做更深入的研究与探索。
积极研发以临床治愈和完全治愈为目标的创新药物，并探索结合多靶点药物的联合治疗是必由之路。乙肝治愈之路必将道阻且长，但行则将至。我们始终相信，经过不懈努力，帮助所有CHB患者获得临床治愈甚至完全治愈的梦想，终究能够实现！
参考文献
[1]CuiF,ShenL,LiL,etal.PreventionofchronichepatitisBafter3decadesofescalatingvaccinationpolicy,China[J].EmergInfectDis,,23(5):-.DOI:10./eid..
[2]RevillPA,ChisariFV,BlockJM,etal.AglobalscientificstrategytocurehepatitisB[J].LancetGastroenterolHepatol,,4(7):-.DOI:10./S-(19)-0.
[3]NassalM.HBVcccDNA:viralpersistencereservoirandkeyobstacleforacureofchronichepatitisB[J].Gut,,64(12):-.DOI:10./gutjnl--.
[4]FanningGC,ZoulimF,HouJ,etal.TherapeuticstrategiesforhepatitisBvirusinfection:towardsacure[J].NatRevDrugDiscov,,18(11):-.DOI:10./s---0.
[5]中华医学会感染病学分会,中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(年版)[J].中华肝脏病杂志,,27(12):-.DOI:10./cma.j.issn.7-..12..
ChineseSocietyofInfectiousDiseases,ChineseMedicalAssociation;ChineseSocietyofHepatology,ChineseMedicalAssociation.GuidelinesforthepreventionandtreatmentofchronichepatitisB(version)[J].ChinJHepatol,,27(12):-.DOI:10./cma.j.issn.7-..12..
[6]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLclinicalpracticeguidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JHepatol,,67(2):-.DOI:10./j.jhep..03..
[7]TerraultNA,LokAS,McMahonBJ,etal.Updateonprevention,diagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLDhepatitisBguidance[J].Hepatology,,67(4):-.DOI:10.2/hep..
[8]MarcellinP,AhnSH,MaX,etal.Combinationoftenofovirdisoproxilfumarateandpeginterferonalpha-2aincreaseslossofhepatitisBsurfaceantigeninpatientswithchronichepatitisB[J].Gastroenterology,,(1):-,e.DOI:10./j.gastro..09..
[9]NingQ,HanM,SunY,etal.SwitchingfromentecavirtoPegIFNalfa-2ainpatientswithHBeAg-positivechronichepatitisB:arandomisedopen-labeltrial(OSSTtrial)[J].JHepatol,,61(4):-.DOI:10./j.jhep..05..
[10]HuP,ShangJ,ZhangW,etal.HBsAglosswithpeg-interferonalfa-2ainhepatitisBpatientswithpartialresponsetonucleos(t)ideanalog:newswitchstudy[J].JClinTranslHepatol,,6(1):25-34.DOI:10./JCTH..02.
[11]BrouwerWP,XieQ,SonneveldMJ,etal.AddingpegylatedinterferontoentecavirforhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisB:amulticenterrandomizedtrial(ARESstudy)[J].Hepatology,,61(5):-.DOI:10.2/hep..
[12]BergT,SimonKG,MaussS,etal.Long-termresponseafterstoppingtenofovirdisoproxilfumarateinnon-cirrhoticHBeAg-negativepatients-FINITEstudy[J].JHepatol,,67(5):-.DOI:10./j.jhep..07..
[13]JengWJ,ChenYC,ChienRN,SheenIS,LiawYF.IncidenceandpredictorsofhepatitisBsurfaceantigenseroclearanceaftercessationofnucleos(t)ideanaloguetherapyinhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisB[J].Hepatology,,68(2):-.DOI:10.2/hep..
[14]ChenCH,HuTH,WangJH,etal.ComparisonofHBsAgchangesbetweenHBeAg-negativepatientswhodiscontinuedormaintainedentecavirtherapy[J].HepatolInt,,14(3):-.DOI:10.7/s---y
[15]LiangTJ,BlockTM,McMahonBJ,etal.PresentandfuturetherapiesofhepatitisB:fromdiscoverytocure[J].Hepatology,,62(6):-.DOI:10.2/hep..
[16]WedemeyerH,SchoneweisK,BogamolovPO,etal.Finalresultsofamulticenter,open-labelphase2clinicaltrial(MYR)toassesssafetyandefficacyofmyrcludexBincwithPEG-interferonalpha2ainpatientswithchronicHBV/HDVco-infection[abstractGS-13].J
Hepatol,,70:e81.
[17]YuenMF,LocarniniS,LimTH,etal.ShorttermRNAinterferencetherapyinchronichepatitisBusingJNJ-bringsmajorityofpatientstoHBsAgIU/mlthreshold[abstractPS-].JHepatol,,70:e51.
[18]BazinetM,PanteaV,PlacintaG,etal.EstablishmentofhighratesoffunctionalcureofHBeAgnegativechronicHBVinfectionwithREP-Mgbased