编者按：目前国内外文献及学术报告中引用的乙肝病*复制示意图各不相同，给读者造成了一定混乱，中国工程院院士、北京大学医学部庄辉教授特就此问题撰稿，帮助大家正确认识HBV的复制周期和相关机制。
近年来，在一些国际和国内肝病学术会议上，以及在一些国内外学术期刊上发表的乙型肝炎病*（HBV）复制示意图不完全相同，主要有三种类型：第一种是将DNA聚合酶画在HBVDNA负链（又称长链）上（见图1）；第二种是将DNA聚合酶画在HBVDNA正链（又称短链）上（图2）；第三种是将DNA聚合酶同时画在HBVDNA负链和正链上（图3）。到底哪个HBV复制示意图是正确的？
图1.HBV复制示意图（类型一）
引自ThomasEandLiangJK.NatREVGastroenterolHepatol,,13(6):-.
图2.HBV复制示意图（类型二）
引自CombergM,WongVW,LocarniniS,etal.JHepatol,,66(2):-.
图3.HBV复制示意图（类型三）
引自BeckJ,NassalM.WorldJGastroenterol,,13(1)：48-64.
HBV为直径约42nm的球状颗粒，又称Dane颗粒，呈双层结构，内部为直径约27nm的核衣壳，由核心蛋白组成，内含HBV基因组和DNA聚合酶。在核衣壳外部有厚约4nm的包膜。HBV的基因组为松弛环状部分双链DNA，一个为负链DNA，另一个为正链DNA，基因组全长约3.2kb（图1~3）。
HBV感染肝细胞时，首先与肝细胞表面的受体钠-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）结合，脱去包膜，含有HBV基因组松弛环状部分双链DNA和DNA聚合酶的核衣壳进入肝细胞浆，然后脱衣壳，在肝细胞核内，病*基因组松弛环状部分双链DNA被补齐缺口，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）；在宿主的RNA聚合酶II作用下，cccDNA转录为前基因组RNA（pgRNA）和不同长度的mRNA（图1~3）。前者翻译核心抗原（HBcAg）和DNA聚合酶，并在逆转录酶（RT）的作用下，逆转录为负链DNA，再以负链DNA为模板，合成正链DNA（图1~3）；后者翻译成HBV的各种蛋白，包括大、中、小3种表面抗原（LHBsAg、MHBsAg和SHBsAg，统称为HBsAg)、e抗原（HBeAg）、X抗原（HBxAg）等，最后装配成完整的HBV，并与过剩的病*抗原一起释放到肝细胞外（图1~3）。病*聚合酶由末端蛋白（TP）、间隔区（Spacer）、聚合酶（Pol）/RT和RNA酶H（RH）组成（图4）。
图4.乙肝病*DNA负链和正链合成图
引自NassalM.Gut,,64(12):-.
由Knipe和Howley主编的《病*学》（第6版，年出版）一书中指出，HBVDNA聚合酶在病*DNA合成、病*组装和释放的所有过程中，一直共价连接在负链DNA的5’端。
为了进一步查证HBVDNA聚合酶到底应画在负链DNA还是正链DNA上，笔者专门去函请教了图2一文的作者之一，长期从事HBV研究、在国内外享有盛名的病*学家Locarnini教授。
他的回答是：“在发表该论文时，实际上遇到了杂志社绘图艺术家的挑战，我们遇到一些困难不能按我们的意愿绘图。因此，您是正确的，负链是完整的，而正链是短的。实际上，我们图中标记在正链DNA5’端的不是DNA聚合酶，而是末端蛋白，这可能是引起混淆的原因。ThomasE和LiangJK一文的图（即图1）更正确。”
显然，作者委婉承认了图2存在一些问题，因常规HBV复制示意图中DNA负链或正链上的小圆点是指DNA聚合酶，且该图中也未注明是末端蛋白。
我国有关乙型肝炎（乙肝）的教科书和学术期刊上发表的HBV复制示意图，多参考国外文献，或直接引用，或稍作修改。但由于个别作者未充分理解国外发表的HBV复制示意图示意即加以引用或作部分修改，因而出现一些有错误的HBV复制示意图。
为什么还会有第三种类型的HBV复制示意图（见图3，即将DNA聚合酶同时画在正链和负链DNA上）呢？这是由于HBV在逆转录过程中，DNA聚合酶的末端蛋白（TP）与负链DNA的5’端共价链接，但是逆转录酶会从负链的3’端向5’端延伸合成正链DNA。当合成正链DNA停止时，RT可能不再延伸。
因此，有学者将DNA聚合酶同时画在负链和正链DNA上，但DNA聚合酶是否会一直停止在正链DNA上，至今尚未定论。因此，在绘制HBV复制示意图时，更倾向于将DNA聚合酶画在HBV负链DNA的5’端上，请见最近发表在Viruses杂志上的HBV复制示意图（图5），这是目前国内外最新的HBV复制示意图，包含了关于HBV复制的最新研究成果，很值得参考。
图5.HBV复制循环
引自HuJMLiuKC.Viruses,,9(3):56-72.
注：1.HBV与肝细胞膜上受体结合并进入肝细胞；
2.病*在肝细胞内转运并将松弛环状DNA(rcDNA)释放至肝细胞核内；
3.由rcDNA形成cccDNA，或将双链线状DNA(dsDNA)整合至宿主DNA(3a)；
4.转录合成病*RNA，包括核心和逆转录(RT)蛋白的CmRNA、包膜大蛋白的LSmRNA、包膜中(M)和小(S)蛋白的SmRNA、X蛋白的XmRNA、PreCore蛋白的PreCmRNA和pgRNA的CmRNA;4a.整合的dslDNA转录合成LSmRNA和SmRNA；
5.翻译合成病*的各种蛋白；
6.装配含核衣壳(NC)的pgRNA-RT，或空心核衣壳(6a)；
7.逆转录pgRNA合成负链DNA，然后合成rcDNA;
8.子代rcDNA核内再循环形成更多cccDNA(核内cccDNA扩增)；
9.含rcDNA的核衣壳装配上外膜，分泌成熟病*，以及小圆状和丝状HBsAg;(9a)和空心病*体(9b)至肝细胞外；加工PreCore蛋白并释放HBeAg(9c)；释放尚未定论的假设RNA病*体(9?)；P表示在不成熟的核衣壳(含单链DNA或pgRNA)或空心核衣壳上的磷酸化残基
（来源：《国际肝病》编辑部）
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