随着丙型肝炎直接抗病*药物取得的巨大成功，丙型肝炎无有效治疗手段的问题已成老*历。与此同时，乙型肝炎（乙肝）新药研发领域开始风生水起，乙肝治疗的一些观念也有所更新。在“年中华医学会肝病学分会学术年会”召开期间，《国际肝病》采访了首都医科医院谢尧教授，请他讲述近年来乙肝新药和管理理念的进展。
乙肝新药研发进展
使用当前的一线抗HBV药物长期抑制病*复制，能减轻肝脏组织的炎症、改善肝纤维化、延缓肝病进展，减少肝病失代偿的发生，并且能降低肝细胞癌的发生[1]。但现有药物，干扰素和核苷（酸）类似物（NA）治疗后的HBsAg消失率低，肝细胞癌的风险并未完全去除，另外NA的疗程长且不确定。临床渴求有新的治疗手段来“治愈”乙肝。
在新药研发方面，当前在研的乙肝新药可分为两大类，一类靶向病*生命周期，直接抑制病*；一类靶向宿主，主要是新的免疫调节剂。
直接抑制病*的新药根据药物的作用靶点，主要包括：①HBV入胞抑制剂，如Myrcludex-B，是目前最为成熟的新药；②衣壳和核衣壳抑制剂；③表面抗原抑制剂；④反义分子（结合病*mRNA，阻止其翻译为病*蛋白；⑤RNaseH抑制剂（抑制病*RNA的降解）；⑥以cccDNA为靶点的药物：抑制cccDNA形成、降解cccDNA或沉默cccDNA。这些药物还都处于临床研究早期或临床前阶段，离进入临床尚早。并且在它们正式用于临床前，其安全性、耐受性和可及性必须有所保障。目前看来，针对单个靶点的治疗可能不足以清除HBV，未来或许需要联合多种手段，一方面显著抑制病*产生，降低病*负荷，一方面减少病*抗原的表达，另一方面重建机体抗病*免疫[2]。
其中目前研究最为成熟的药物为Myrcludex-B。部分进入到II期或I/II期研究阶段的药物如下表（表中所列为美国临床研究阶段）[3]。另外要指出，临床已经广为人知的NA也属于直接抗病*药物，其靶点为DNA聚合酶，这类药物中的新成员丙酚替诺福韦（TAF）已经在欧美上市并成为一线推荐药物[2,4]，国内也将很快获批。其他在研NA有CMX-、AGX-、besifovir和lagociclovir等。
靶向宿主的新型免疫调节剂主要有：①天然免疫系统增强剂，如Toll样受体激动剂；②治疗性疫苗；③诱导程序性细胞死亡（凋亡）；③基因编辑，CRISPR/Cas；④其他类型，如表面抗原单克隆抗体、FXR激动剂、T细胞免疫治疗等。
乙肝治疗理念进展
近年来，乙肝治疗的进步不仅体现在新药研发上，在疾病的整体管理理念上也与过去有所不同，治疗有更积极的趋势。对此，谢尧教授表示，“阻止肝脏炎症、阻止肝脏疾病进展的最有效手段，对于慢性乙肝来说，就是抗病*治疗”。在坚持这一基本原则的前提下，针对处于不同年龄段、不同免疫状态以及不同临床特征的患者，我们不能一概而论。
概括而言，在现有药物无法根治HBV的当下，治疗HBV感染的目的还是治“病”，即肝脏的炎症和纤维化病变。因此一般推荐，对于肝内没有炎症活动，单纯HBV感染的患者，如HBeAg阳性、HBVDNA高复制、ALT正常的人群（所谓“免疫耐受”或HBeAg阳性慢性感染），可以不治疗，仅需密切监测。但如果这类患者有肝癌家族史、年龄比较大，从积极预防肝癌发生的角度，也可以开始抗病*治疗。因为病*大量复制会激活致癌基因，长期抑制病*复制可以降低肝癌风险。
另外，如果这类人群因其他疾病影响到免疫系统，如因自身免疫性疾病需要使用免疫抑制剂治疗，或因肿瘤需要接受化疗，由于存在HBV激活的风险，即便肝内没有炎症活动，也需要抗病*治疗。
总之，病*持续存在是HBV感染者肝病进展的原罪，从这个角度上讲，清除病*是阻止疾病进展的最重要措施。另一方面，更安全的强效高耐药屏障药物的应用数据不断积累，长期用药的有效性和安全性有所保障。因此，当前对慢性乙肝的治疗态度越来越积极。临床可根据患者的具体情况，在参考指南建议的基础上灵活掌握。将来，如果乙肝新药研发取得突破，治疗HBV感染的目的或许就可以转变为根除病*本身。
乙肝标志物进展
除HBVDNA、常用的“乙肝五项”等，当前乙肝生物标志物的研究也取得了很大进展。HBVRNA、HBcrAg等新型标志物在乙肝治疗和疾病管理中的作用逐渐浮现。对于这些标志物以及原有标志物的意义，谢教授认为，HBVDNA、HBeAg以及HBsAg等都是病*抑制机体免疫应答的“手段”，因此同时具备了这三个指标的治疗应答才是近乎感染恢复、临床治愈的应答。迄今为止，证据最充分、“最结实”的标志物仍然是HBsAg，“但HBsAg并不能包揽所有问题。现有的HBVRNA或HBcrAg等指标，可以作为HBsAg的补充，帮助诊断HBV感染、评估抗病*治疗疗效和机体对病*的免疫控制”。
谢教授进一步解释到，HBsAg既可来源于cccDNA，也可来源于整合的HBVDNA片段[5]，同时HBsAg含量还会受到病*变异等因素的影响，因此对于HBsAg阴性的隐匿性慢性乙型肝炎等临床特殊情况，仅依靠HBsAg检测无法覆盖。此时就需要其他新型指标，如HBsAg阴性但HBVRNA仍然阳性，说明病*依然存在，机体免疫系统并没有很好地控制病*的复制。
在这些新型指标中，HBVRNA与肝内cccDNA关系密切，可能是反映cccDNA转录活性的指标。研究显示，HBVRNA定量变化与NA和干扰素治疗时的HBeAg清除相关[6]。有研究提示[7-9]，血清HBVRNA可用于评估抗HBV治疗效果：①独立预测病*学应答；②预测NA治疗停药后的HBV再活动；③反映NA的治疗效果；④作为NA治疗期间病*突变的早期指标。
HBcrAg包括前核心/核心基因编码的多种抗原，其定量水平不受整合片段翻译表达的影响[10]。研究认为[11-14]，血清HBcrAg水平可反映肝细胞内cccDNA的含量及转录活性；有助于定义HBV感染阶段，特别是HBeAg阴性患者；有助于预测长期HCC风险；预测NA或PegIFNα治疗的疗效等。
参考文献
1.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会．慢性乙型肝炎防治指南(年更新版).临床肝胆病杂志.;31(12):-.
2.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol(),