摘要
目前，临床上常用的抗病*治疗手段能够显著改善乙型肝炎病*（HBV）感染导致的慢性肝炎、肝硬化患者的预后。然而，目前的治疗手段并不能彻底清除HBV，患者需要长期用药以维持临床疗效。这篇综述分析了支持和反对扩大慢乙肝抗病*适应症的证据，以对目前指南不推荐治疗的HBV感染患者是否进行抗病*治疗提供指导性建议。作者认为，基于肝脏活检或非侵入性检查，现有数据支持将抗病*治疗适应症扩大到有活动性/进展期肝病的病人和＞40岁处于免疫耐受期的患者。而对于非活动性HBV携带者和其他免疫耐受期患者，目前尚缺乏治疗依据。最后，本文认为在有限疗程的治疗下，新疗法可以实现较高比例乙型肝炎表面抗原（HBsAg）安全清除，抗病*治疗适应症可以适当放宽。
慢性乙型肝炎病*（HBV）感染是影响全球健康的一个重大问题。据世界卫生组织（WHO）估计，截至年，仅有10.5%慢性HBV感染者确诊，其中只有16.7%确诊患者接受了治疗。慢性乙型肝炎抗病*治疗的短期目标是抑制病*复制、减轻肝损伤，长期目标是阻止疾病进展为肝纤维化/肝硬化或肝细胞癌（HCC），从而降低患者的病死率。
01
现有方法的有效性和局限性
目前，临床上慢乙肝主要的抗病*治疗手段是核（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFNα），但对患者血清乙型肝炎e抗原（HBeAg）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的清除率较低（见表1）。
尽管Peg-IFNα治疗相比NAs治疗血清HBsAg和HBeAg的一年清除率更高，但这主要发生在A基因型感染的患者中，且治疗一年后的总体持续应答率（持续应答指HBeAg阳性患者发生HBeAg血清学转换且HBVDNA检测不到，HBeAg阴性患者HBVDNAIU/mL）仍然较低，其中HBeAg阳性患者应答率约为27~36%，HBeAg阴性的患者应答率约为28%。替诺福韦酯（TDF）治疗10年时血清HBeAg血清学转换率27.3%，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的血清HBsAg清除率分别为4.9%和3.8%。即使在NAs长期治疗下血清HBVDNA持续检测阴性的患者，停药后病*学复发（HBVDNA检测阳性）比例仍然较高，且HCC发生风险降低但并没有完全消除。
目前的指南明确建议乙肝肝硬化患者抗病*治疗，而对于非肝硬化患者，指南（欧美）推荐HBeAg阳性的患者治疗至HBeAg血清转化后1年，HBeAg阴性的患者治疗至HBsAg消失。有多个研究报道，与继续NAs治疗的患者相比，HBeAg阴性患者停止NAs可能会增加HBsAg清除率。欧洲肝病研究协会（EASL）年指南建议，HBVDNA检测持续阴性≥3年且能够密切随访的HBeAg阴性的非肝硬化患者，可以考虑停用NAs。亚太肝病研究协会（APASL）年指南建议治疗非肝硬化HBeAg阴性患者，抗病*治疗后血清HBVDNA阴性至少2年以上（连续3次每6个月检测HBVDNA阴性），则可以考虑停止NAs治疗。考虑到亚洲HBV感染的高流行率导致的治疗费用庞大，这一建议在一定程度上是由经济因素推动的。美国肝病研究协会（AASLD）年和年的指南更为保守，建议HBeAg阴性且无肝硬化的患者持续使用NAs直到血清HBsAg消失。停药标准对给哪类病人治疗以及何时开始治疗的建议会有一定的影响，因为一旦开始治疗要持续数年甚至终生，必须权衡长期利益与长期风险、治疗成本和患者依从性，尤其是对年龄较小的患者。
02
目前推荐的治疗人群
目前，指南推荐对有病*血症的肝硬化患者应积极抗病*治疗，无论其谷丙转氨酶（ALT）和HBVDNA水平如何。对于没有肝硬化的患者，所有的指南都推荐对处于免疫活跃期的患者进行治疗。然而，各指南推荐治疗的HBVDNA和ALT的cut-off值略有不同（见表2）。EASL指南的HBVDNAcut-off为IU/mL，而AASLD和APASL指南建议HBeAg阳性患者的cut-off为20,IU/mL，HBeAg阴性的患者为IU/mL。EASL指南推荐：如果肝脏组织学检查提示无中度坏死性炎症和/或纤维化或者肝脏硬度9kPa，开始抗病*治疗的指征为ALT正常值上限（ULN）；如果肝脏组织学检查无法获得，开始抗病*治疗的指征为ALT2×ULN且HBVDNA20,IU/mL。APASL和AASLD指南使用ALT2×ULN或组织学中度或重度坏死性炎症或显著纤维化作为抗病*治疗适应症。AASLD指南中规定ALT的ULN男性35U/L，女性25U/L，而EASL和APASL指南中男女均采用40U/L的标准。开始治疗时需要考虑的其他因素包括年龄、HCC或肝硬化家族史、有无肝外表现、妊娠、合并感染HIV/HCV/HDV、是否需要免疫抑制治疗等，不同指南之间存在细微差异。
现阶段，各指南推荐对非活动性携带者或处于免疫耐受期的患者进行监测，只有在组织学上有明显的炎症或纤维化时才进行抗病*治疗。对于免疫耐受期的患者，EASL指南则更宽泛，建议30岁以上的患者接受治疗，而AASLD指南建议40岁以上的患者尤其是组织学证据表明有明显肝脏炎症的患者考虑开展治疗，APASL指南则建议对35岁以上的患者进行组织学评估。所有指南均建议对不符合治疗标准的患者进行监测，以便随后在符合标准时及时开始治疗。然而，最近的一些研究表明抗病*治疗可能对免疫耐受期患者或非活动性携带者有益。
03
免疫耐受期患者
免疫耐受期定义为血清HBeAg阳性，HBVDNA水平10^7IU/mL，ALT水平正常。“免疫耐受”一词是基于临床特征而来的：患者存在高HBVDNA时血清ALT正常，提示缺乏免疫介导的细胞溶解和宿主对病*感染的耐受。动物研究中发现HBeAg经胎盘转移可导致CD8+T细胞和巨噬细胞应答损伤，从而导致HBV持续性感染。有研究发现，免疫耐受期的HBV特异性T细胞产生Th1细胞因子的能力和免疫活跃期的细胞相似。由此提出了一个观点：HBeAg阴性和HBeAg阳性的慢乙肝患者的主要差异是肝脏组织的炎症程度，而不是对HBV的免疫耐受程度。然而，这些研究的结果是在外周血淋巴细胞体外扩增后获得的，与HBV感染已痊愈的人相比，其免疫反应总体较弱。
（1）支持治疗的依据
提倡对免疫耐受期患者进行治疗的主要原因是，越来越多的证据表明，持续的高病*血症和HBeAg的持续存在与肝硬化、HCC和肝脏相关死亡风险增加有关。这些研究还表明，早期实现HBeAg血清学转化的患者，发生肝硬化和HCC的风险较低，HBeAg血清转化后发生HBeAg阴性慢性肝炎的风险也较低。一项对名HBeAg阳性患者的研究发现，30岁之前发生HBeAg血清学转换的患者，15年累积肝硬化和HCC风险分别为3.7%和2.1%，30~40岁之间发生HBeAg血清学转换的患者肝硬化和HCC风险分别增加到12.9%和3.2%，而40岁以后发生HBeAg血清学转换的患者肝硬化和HCC风险则分别增加到42.9%和7.7%。
少数研究发现，免疫耐受期患者即使ALT正常，肝活检仍可发现肝组织明显损伤。中国的一项研究发现在名ALT正常或轻度升高的HBeAg阳性患者（中位年龄34.5~37岁）中，在抗病*治疗前进行肝活检，其中20%出现中度至重度纤维化，29%出现中度至重度炎症。韩国的一项研究进一步支持将抗病*治疗适应症扩展到免疫耐受期患者。在中位随访的6.3年期间，相较于例接受NAs治疗的免疫活跃期患者（中位年龄40岁），名未接受治疗的免疫耐受期患者（中位年龄38岁）的HCC发病率高出2倍（0.52每病人年vs.1.05每病人年，10年累计发病率：6.1%vs.12.7%，P=0.），且死亡/肝移植率更高（0.32每病人年vs.0.32每病人年，10年累积发病率3.4vs.9.7%，P0.）。但需要注意的是，该研究的对象包括年龄较大的患者，26%的患者血清HBVDNA10^7IU/mL，即不是典型的免疫耐受期患者；且本研究中HCC的风险与HBVDNA水平呈负相关，年龄≤30岁的患者不良预后的累积发生率很低。
以上研究表明处于免疫耐受期的年长患者（35/40岁）存在明显的肝脏疾病，由于HBeAg的持续存在和HBVDNA的高水平增加了肝硬化、HCC和肝脏相关死亡的风险。虽然台湾的REVEAL研究提供了强有力的证据，证明高血清HBVDNA水平（IU/mL）与临床预后差有关，研究纳入的患者平均年龄为45岁，仅有15%患者的HBeAg阳性。此外，值得强调的是，目前所有的指南均建议对于年龄cut-off值在30~40岁之间的较为年长的免疫耐受期患者，应考虑抗病*治疗。
多项研究发现，处于免疫耐受期的患者对当前疗法应答率较低。然而中国的一项研究发现，免疫耐受期患儿随机干扰素单一疗法或联合拉米夫定治疗，对干扰素不完全应答46例患者中，有15例（32.6%）例出现HBeAg血清转换，10例（21.7%）患儿实现了血清HBsAg清除；23名未治疗的患儿中，只有1例患儿（4.3%）出现HBeAg血清学转换，未出现HBsAg清除（见表3）。
（2）支持延迟治疗的证据
免疫耐受期患者延迟治疗的一个重要原因是，随着肝病进程的缓解，处于免疫耐受期的患者存在HBeAg和HBsAg自发清除的可能。一项对名处于免疫耐受期的HBeAg阳性儿童（中位年龄7岁）的研究发现，中位随访23.7年后，80%发生了自发HBeAg血清转换，而ALT30U/L的患儿在随访期间出现HBeAg血清转换的时间更短。另一项对名处于免疫耐受期的台湾成年人（平均年龄28岁）的研究发现，85%在10.5年的随访后发生了自发HBeAg血清转换。此外只有15%的患者在HBeAg血清转换后进展为HBeAg阴性的慢性肝炎，5%发展为肝硬化，无患者发生HCC。
尽管有前期研究发现35岁后仍处于免疫耐受期的患者可观察到明显的肝脏疾病，但包括法国一项对40名处于免疫耐受期患者（中位年龄29岁）在内的其他研究表明，没有患者发生晚期纤维化或肝硬化。另一项韩国的研究表明，未经治疗的免疫耐受患者患肝癌的累积10年风险与接受NAs治疗应答的免疫活跃期患者相似。然而，该研究中免疫耐受患者的平均年龄为48岁，已达到目前指南要求治疗的条件。另外，当前的治疗手段在ALT正常或轻度升高的HBeAg阳性患者中诱导HBeAg血清转换的可能性很低，这一点是支持临床暂不进行抗HBV治疗的最重要原因（表3）。
一项ETV治疗下HBeAg阳性患者的III期试验回顾性分析表明，与治疗前ALT2×ULN的患者相比，治疗前ALT处于1.3~2×ULN的患者在ETV治疗48周后HBeAg血清转换率（26%vs.8%）、HBVDNA60IU/mL的比例（73%vs.48%）、及ALT复常率（73%vs.55%）均更低。在另一项ETV治疗HBeAg阳性儿童患者的随机对照试验发现，在ALT2×ULN患者亚组中，EVT治疗组应答（定义为HBeAg血清转换和HBVDNA50IU/mL）率并不优于安慰剂组（11.8%vs.13%）。治疗前低ALT水平也是干扰素应答差的预测因子。一项整合了Peg-IFNα两个临床试验数据的研究发现，对HBV基因型和治疗前HBVDNA水平进行分层，治疗前ALT2×ULN的患者持续应答率较低。
前瞻性研究表明，HBeAg阳性、ALT正常或轻度升高的患者对目前抗病*治疗的应答差。一项纳入例HBVDNA10^7IU/ml且ALT正常的HBeAg阳性患者（平均年龄33岁）的研究中，随机予患者TDF或TDF+恩曲他滨治疗，结果表明治疗周后仅2%发生HBeAg血清学转换，且无HBsAg清除，停药后所有患者均出现病*学反弹。一项基于“HepatitisBResearchNetwork”的研究中使用ETV序贯Peg-IFN+ETV的方案治疗免疫耐受的儿童及成人，治疗结束后，儿童和成人队列中分别有2例（2/60，3%）、1例（1/28，4%）发生HBeAg血清转换。在后续的随访中，2例应答患儿均出现持续HBeAg血清转换和HBsAg清除，而只有1例成人应答者发展为HBeAg阴性的慢性肝炎。上述研究表明免疫耐受期抗HBV治疗并不能获得较为满意的疗效。此外，目前没有证据表明治疗会改善这些患者的预后，特别是降低肝癌发生率，这也是支持免疫耐受期延迟抗HBV治疗最常引用的论据。
04
非活动性携带患者
非活动性携状态带定义为HBeAg消失、抗HBe出现且ALT水平持续正常和HBVDNA低水平（IU/mL）。
（1）支持治疗的证据
尽管总体上预后良好，但部分研究也显示非活动性携带者可能会有严重的肝脏损伤和不良的临床结局。如一项纳入97例ALT水平持续正常（ULN：37~65U/L）且HBVDNAIU/mL患者的研究发现，19.6%的患者纤维化分期Metavir≥2。另有多项研究发现HBVDNAIU/mL或ALT2×ULN的HBeAg阴性患者发生肝癌或肝脏相关死亡的风险较高。
目前关于非活动性携期带者的治疗数据有限。一项纳入例非活动性携带者的中国研究中，患者接受Peg-IFNα+/-阿德福韦酯（n=94）治疗96周，结果表明与不接受治疗（n=40）者相比，治疗组在48周和96周时的HBsAg清除率均高于对照组（分别为29.8%vs.2.4%、44.7%vs.2.4%）。（2）支持延迟治疗的证据多项研究表明，这类患者发生相关临床结局事件的风险较低，特别是在前期没有明显肝脏损伤并且在随访期间仍处于非活动携带期的患者。在一项对名ALT持续正常、没有肝脏脂肪变性的HBeAg阴性患者的研究中，经过平均13.4年的随访发现，患者肝硬化的发病率仅为0.9%，HCC的发病率为0.1%，无肝脏相关死亡病例。这些非活动性携带者的HBsAg自发清除率也很高，经过10年和25年的随访后的清除率分别为8.1%和44.7%。REVEAL研究表明非活动携带者中发生肝癌的累积概率很低，13年随访后的HCC发生率1%。
目前一个重要的问题是，HBeAg阴性、低HBVDNA水平和ALT正常的患者是否真的处于非活动携带状态，还是处于HBeAg阴性的慢性肝炎静止期。指南建议在一年内对这类患者的HBVDNA和ALT水平进行3~4次监测，以确定其为真正的非活动性携带者。最近一项研究表明，一次定量测定HBsAg水平与多次测定HBVDNA和ALT具有同等的区分性，ALT水平正常、HBVDNAIU/mL，且HBsAg1IU/mL的HBeAg阴性患者预后良好，其HBeAg阴性肝炎、肝硬化和HCC的发病率分别为1.1/人年、0.3/人年和0.1-0.3/人年。
另一个重要的问题是，目前的治疗方法是否可以提高HBsAg清除率或降低临床结局事件的风险。一项纳入91例HBVDNAIU/mL的HBeAg阴性患者的研究发现，与未经治疗的患者相比，接受Peg-IFNα联合阿德福韦（ADV）或TDF治疗患者的HBsAg阴转率两组间无差异。另有研究发现，未经治疗的非活动性携带状态患者，肝癌风险低于NAs治疗且应答的免疫活动期肝炎患者。考虑到真正的非活动性携带状态患者的临床结局事件发生率很低，目前的治疗手段不太可能使这部分患者得到实质性的益处。非活动性携带状态患者有恢复到HBeAg阳性或进展为HBeAg阴性的慢性肝炎的风险。目前所有指南都建议对这些患者进行监测，治疗启动的时机是HBVDNA或ALT水平升高或出现肝硬化。
05
灰色地带/不确定表型患者
慢性HBV感染的病程以HBVDNA和ALT水平的间歇性波动为特征，许多患者在某些时候处于“灰色地带”。在“HepatitisBResearchNetwork”研究组的队列中，在将男性ALT的ULN定为30U/L，而女性ULN定为20U/L时，38%的患者有不确定的表型，其中最常见为HBVDNA10,IU/mL但ALTULN的HBeAg阴性患者。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）可能是其中一些患者ALT升高的原因，因为与总体队列相比，这类患者的肥胖的比例更高（12%vs.18%）。随着肥胖患病率的增加，慢性HBV感染并伴有NAFLD的患者比例将增加，由于抗病*治疗不会改善NAFLD，因此，区分这类患者ALT升高的原因很重要。
处于“灰色地带”患者的疾病进展风险是否升高目前仍是一个需要进一步探讨的问题。数项研究发现，在4~5年的随访中，37~54.3%的患者仍处于“灰色地带”，43.5~85%的人过渡到非活动性携带状态，只有一小部分人（2.2~15%）过渡到HBeAg阴性的慢性肝炎。这些研究表明，临床结局事件发生并不常见，未发生肝硬化或肝脏失代偿。而在其中一项研究中仅有1%的患者进展为HCC。
需要强调的是，只有20~60%进展为HCC的患者和27~70%发生肝脏相关死亡的患者在一开始便符合启动抗病*治疗的标准。因此，扩大治疗适应症可能可以避免这样的不良临床结局的发生。然而，这些研究纳入了部分本就符合治疗标准的肝硬化患者；此外，这些研究的结论的前提假设是：这些患者即便是在后来符合治疗标准也不会得到治疗；并且，目前的治疗在预防肝硬化、肝功能衰竭或HCC方面是%有效的（我们知道，这些前提假设是很难成立的）。另有少数研究表明，目前的治疗可能使轻度活动性肝炎患者受益，如HBVDNAIU/mL且ALT2×ULN的患者。经过无创检查或肝活检进行进一步评估后，多数患者将根据目前的指南进行治疗。
血清标志物如AST/血小板比率指数（APRI）和纤维化评分-4（FIB-4）目前在临床中获得很方便，但这些指标与慢性HBV感染患者纤维化的相关性一般（而实际上，很少有临床医生会真的使用这些参数模型）。EASL和APASL指南推荐瞬时弹性成像来评估处于“灰色地带”患者的纤维化程度，但在ALT升高的患者中，其准确性较低。
总结和讨论
指南提供了关于HBV感染患者管理的循证建议。所有HBV指南均强调在临床管理中必须考虑患者个体差异及疾病监测的重要性，需要进一步评估和密切监测灰色地带患者以明确需要治疗的患者。
现有数据支持对经肝组织活检或无创手段提示有活动性/进展性肝病证据的处于免疫耐受期和“灰色地带”患者，应扩大治疗的适应症。对于40岁（甚至30岁）的免疫耐受期患者，也支持扩大治疗适应症。现有数据不支持真正非活动性携带患者或全部免疫耐受期患者作为扩大的治疗适应症。未来，如果有安全的新疗法可以在有限疗程后实现高比例患者的功能性治愈（血清HBsAg清除），那么抗HBV的治疗适应症可以适当放宽。
陈新月教授微述评
随着抗病*治疗获益数据逐渐增多，各国指南适当放宽了乙肝抗病*治疗适应症，如我国年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐了更加宽泛的抗病*治疗指征。之前的指南建议慢乙肝患者ALT＞2×ULN（正常值上限）且HBVDNA≥~0IU/ml才启动抗病*治疗。而年版指南推荐只要HBVDNA阳性、ALT持续＞ULN（排除其他原因），即可接受抗病*治疗。此外即使ALT正常，如果有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史且年龄30岁，也建议进行抗病*治疗。
近二十年的乙肝抗病*治疗经验表明，抗病*治疗可以明显延缓病情进展，减少肝硬化、肝癌发生，病*抑制越低，远期预后越好。临床上越来越多地注意到，一些慢性HBV感染者未经过肝硬化、甚至未经过肝炎活动阶段，就直接进展为肝癌。这些患者如果能够提前治疗，或许可改变其不良结局。我们现在拥有安全强效的核苷（酸）类似物，能够长期维持病*DNA检测阴性。虽然不是每位患者都能获得HBeAg血清学转换或HBsAg清除，但是能在很大程度上阻止疾病进展，这不失为治愈药物面世前的“缓兵之计”。就像高血压、糖尿病等慢性病，虽不能彻底治愈，但持续用药能够减少并发症、改善不良预后。另外，国内外的一些优化治疗研究结果显示，在核苷（酸）类似物治疗基础上，根据患者个体化需要，给予干扰素序贯或联合治疗，可在一定程度上提高HBeAg血清学转换及HBsAg清除率，这使得此部分患者在长期“缓兵”的坚实基础上突然发力，从而取得治愈的效果。对于非活动性HBsAg携带者，虽然其远期预后优于慢性乙型肝炎，但并非临床治愈，肝硬化及肝癌发生率仍远远高于非乙肝人群，并且还存在免疫再激活或逆转为HBeAg阴性慢乙肝的风险。而且有较高级别的证据表明，这部分人群通过干扰素治疗能够“锦上添花”，获得较高比例的临床治愈。
目前指南的推荐治疗意见还不能完全满足临床需求。在实际诊疗过程中，专家们对这些未被推荐治疗的人群采取优化、个体化方案进行探索性治疗，获得了比较好的疗效。Jeng教授和Lok教授的这篇综述把这些数据进行归纳总结，可为指南中不推荐治疗的人群是否进行抗病*治疗提供指导性意见。
文献来源：JengWJ,LokAS.ShouldtreatmentindicationsforchronichepatitisBbeexpanded?[publishedonlineaheadofprint,May17].ClinGastroenterolHepatol.;S-(20)-7.
文字：刘燕娜，高林
排版：杨兴雯
校对：张鹏
片警实验室
乙肝病*病原学及相关研究
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