目前，用核苷类药物抗病*治疗，是很多乙肝患者采取的方法。治疗过程中，常见的有三种表现：满心欢喜—因为治疗有效，病*水平降低明显，病情向好；小心谨慎—担心发生耐药问题，前功尽弃，如履薄冰；愁云惨淡—发生耐药，病*数据检测复阳，深受打击。第三种情况是不愿意看到的，不少患者拿着耐药诊断报告，坐卧不安，每一份耐药报告背后，都有迷茫的心态，那么，为什么会耐药，耐药之后怎么办，有更好的治疗方案吗？
1、核苷类药物的耐药由什么因素决定？
主要有2个因素：
（1）耐药的门槛和屏障，药物的门槛越高，屏障越大，自然就很难出现耐药的问题，反之，用药一段时间后，出现耐药问题，就是药物门槛低的表现。
（2）抑制病*的活跃程度，如果药物被人体吸收后被磷酸酶催化，活性就会大大增加，很快展开对乙肝复制病*的抑制，当病*复制的效率和频率受到极大影响的时候，出现耐药变异的问题就相对较少了。
简而言之，耐药就是药物对病*无杀伤作用，或效果变差，病*可以继续在肝脏复制，乙肝病*在复制过程中经常会发生变异，核苷类药物大多对其中某些特点的病*有效，一旦病*复制中发生变异，药物自然效果变差或无效。这就不难理解，为什么开始治疗的前几年，耐药情况较多见，一旦过了几年没有耐药，除非自己出现作死的行为，后续耐药的几率就很少出现了。
2、怎么看待核苷类药物的长期服药和耐药？
乙肝病*可怕之处在于复制能力很强，能引起肝功能恶变和肝脏病变。核苷类药物抑制和消灭乙肝复制病*的能力突出，在较短时间内就可以使病*降低到检测线之下，但核苷类药物对肝细胞里的病*母体（cccDNA）影响很小，几乎起不到什么作用。病*母体的可怕可憎之处是源源不断复制病*出来，病*在复制过程中发生变异，为了抑制复制病*，降低对肝脏的破坏，只有长期服用核苷类药物。长期治疗中，如果变异病*找到了核苷类药物的弱点，避开药物的攻击和抑制，患者又没有对付的招数，或者自我放纵，身体机能变差，耐药的问题就出现了。
3、要达到什么预期目的才能防止耐药？
一句话：开始服用核苷类药物抗病*治疗的12个月内，确保要把病*水平降低到检测线以下，越快越好，这样耐药的几率才会最大程度降低。我们用第一代拉米夫定和第四代恩替卡韦来比较，第一年内用拉米夫定单药，病*变异使其内部发生变化，高于拉米夫定的门槛，所以患者最快6个月就出现耐药问题，第一年耐药率约20%，以后每年递增约20%；如果用恩替卡韦，12个月的时候，约90%的患者病*水平会低至检测不出来，剩下的10%可继续延长治疗，继续服用直至达到预定效果。
4、是否所有的核苷类药物都会耐药？
当前一线的核苷类药物有恩替卡韦、替诺福韦和TAF（替诺福韦二代），另外还有二线的拉米夫定、阿德福韦和替比夫定。如果复制病*发生变异，超过核苷类药物的抑制范围，药物不再有效或疗效变差，就会耐药。发生耐药变异是所有核苷类药物的共同特征，一线核苷类药物也不例外。但因为一线核苷类药物的耐药门槛比较高，比如研究发现，恩替卡韦耐药变异要达到3个点位才会发生，所以耐药率5年平均也只有1.2%，远比拉米夫定第一年就有20%低得多。更值得庆幸的是，虽然替诺福韦和TAF也有耐药变异的位点，可能是耐药门槛更高，至今未发现，所以一直没有替诺福韦和TAF的耐药报告。
医生建议：由于乙肝复制病*有变异，核苷类药物也有耐药变异的特点，为了避免耐药的悲剧，增加治疗成本，打击治疗信心，患者不要轻易停药，短期内不要频繁换药、擅自加药或减药，更不能再出现耐药问题后，私自换药。如果这样做，很容易让多个核苷类药物都产生耐药，自己把自己的治疗之路走窄了，堵死了。发生耐药后，遵从医嘱，汲取教训，规范用药，加强监测，改正不良习惯，才是正确的操作。